Газета «Новости медицины и фармации» 12(218) 2007

Фолиевая кислота (химическое наименование — птероил-глутаминовая кислота) — жизненно важный витамин, который относится к группе витаминов В. Она известна также под названием фолацин, витамин Вс, витамин В₉, а также фактор Lactobacillus casei, хотя в настоящее время эти наименования вышли из употребления. В 1941 г. фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев растений, в связи с чем и получила свое окончательное название (от лат. folium — «лист»). Она дала жизнь термину «фолаты», который используется для обозначения всех членов семейства соединений, в которых птероевая кислота связана с одной или более молекулами L-глутамата.

Фолиевая кислота (фолацин) и ее полиглутаматы являются наиболее распространенными в природе соединениями из водорастворимых фолатов (витаминов группы В). Она присутствует во всех животных тканях, растениях и микроорганизмах, однако животные и человек не синтезируют фолиевую кислоту. Фолаты, вырабатываемые кишечными бактериями, не вносят существенного вклада в обеспечение фолатами организма человека. Это связано с тем, что бактериальный синтез в нормальных условиях обычно ограничен толстым кишечником (ободочная кишка), тогда как абсорбция происходит главным образом в верхней части тонкого кишечника (тощая кишка). Тем не менее замечено, что при дисбактериозах, когда происходит нарушение микробного пейзажа кишечника, содержание витамина В₉ в организме снижается. Поэтому фолиевую кислоту человек должен получать с пищей. При этом фолиевая кислота не накапливается в организме, и ее запас необходимо пополнять ежедневно. Наиболее богатыми источниками являются печень, темно-зеленые листовые овощи, бобы, пшеничные проростки и дрожжи. Среди других источников можно назвать яичный желток, свеклу, апельсиновый сок, хлеб (мука из цельного зерна). Несмотря на такое изобилие фолиевой кислоты в продуктах, фактически только около 50 % фолатов, потребляемых с пищей, абсорбируется в организме. Большинство форм фолатов нестабильно. Свежие листовые овощи, хранимые при комнатной температуре, могут терять до 70 % фолатов за три дня. Значительные потери могут также происходить в результате экстракции водой. При тепловой обработке разрушается до 90 % фолиевой кислоты, содержащейся в сырой пище. Так, при варке овощей и мяса потери фолиевой кислоты достигают 70–90 %, при поджаривании мяса — 95 %, при варке яиц — 50 %.

Согласно рекомендациям ВОЗ, суточная потребность в фолиевой кислоте для взрослых и детей с 12 лет составляет 400 мкг, детей младше 12 лет — 200 мкг, детей первого года жизни — 40–60 мкг.

Нормальные уровни фолатов в плазме — около 5–20 мкг на литр, в эритроцитах содержится приблизительно в 30 раз больше. Ежесуточное выделение фолатов, в основном с мочой, в норме составляет не более 1 % от общего запаса в организме.

Зачем же нам так необходимы фолаты в организме, каковы их функции?

Коферментные функции фолиевой кислоты связаны не со свободной формой витамина, а с восстановленным его птеридиновым производным — тетрагидрофолиевой кислотой. Она участвует в биосинтезе метионина, серотонина, тимина. Помогает ферментам переносить одноуглеродные группы, первичным источником которых в организме были атомы глицина, холина, триптофана, гистидина, формальдегида, муравьиной кислоты, метанола. Увеличивает использование организмом глутаминовой кислоты и тирозина. Перечисленные вещества играют исключительно важную, ключевую роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот (молекул — носителей генетической информации в клетке), поэтому становятся понятными те глубокие нарушения обмена веществ, которые наблюдаются при недостаточности фолиевой кислоты. Она важна для нормальных процессов роста, развития и пролиферации тканей.

Кроме того, фолиевая кислота необходима для образования адреналина, катаболизма никотиновой кислоты и обладает слабовыраженным эстрогеноподобным действием.

Участие в обмене нейрогормонов обеспечивает не только улучшение передачи нервных импульсов, но и влияние на эмоциональную и мыслительную сферы. Активизация серотонина обеспечивает хорошее настроение, оптимизм и эмоциональную устойчивость. Норадреналин создает энергетическое плато, позволяющее решать проблемы, связанные со стрессом и депрессией. В целом под влиянием витамина В 9 происходит усиление и ускорение мыслительной деятельности.

Фолиевая кислота участвует в образовании эритроцитов и ряда компонентов нервной ткани. В связи с этим она необходима для образования и оптимального функционирования как нервной системы, так и костного мозга.

Витамин В₉ поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию лимфоцитов.

Фолиевая кислота обладает акцепторными свойствами по отношению к водороду, и это определяет ее участие в окислительно-восстановительных процессах.

Еще до установления химического строения фолиевой кислоты было показано, что для роста некоторых бактерий необходимо ее присутствие в питательной среде. Поэтому в состав некоторых пробиотиков добавляется витамин В₉.

Организм легко теряет фолиевую кислоту. Умеренная форма недостаточности витамина В₉ относится к одним из наиболее распространенных витаминных дефицитов во многих станах мира [3]. Дефицит может возникать в результате недостаточного поступления в организм, нарушения абсорбции, аномального метаболизма или возросших потребностей.

Заболевания желудка (например, атрофический гастрит) и кишечника (например, глютеновая болезнь, синдром мальабсорбции, болезнь Крона) могут вести к дефициту фолатов вследствие недостаточного их всасывания.

В условиях, когда имеет место ускорение обмена веществ (например, при онкопатологии, некоторых формах анемий и заболеваниях кожи), возрастают потери фолатов. Это же может иметь место при беременности, когда организм матери теряет фолиевую кислоту в 4–5 раз больше, чем обычно. В период грудного вскармливания наблюдаются также повышенные потери фолатов с молоком.

Пациенты при инфекционных заболеваниях имеют высокий риск развития дефицита фолатов, особенно если заболевание сопровождается нарушением кишечного эубиоза, частично восполняющего потери так необходимого витамина.

Острый дефицит фолатов развивается за относительно короткое время у пациентов при использовании интенсивной терапии, в особенности у тех, которые находятся на парентеральном питании.

Кроме того, многие лекарственные препараты могут влиять на абсорбцию, утилизацию и стабильное содержание фолатов в организме. К таким лекарствам относятся пероральные контрацептивы, спиртосодержащие препараты, холестирамин (препарат, применяемый для понижения уровня холестерина в крови), такие антиэпилептические агенты, как барбитураты и дифенилгидантоин, а также сульфасалазин (представитель сульфаниламидов). Ряд химиотерапевтических агентов (например, метотрексат, триметоприм, пириметамин) ингибируют фермент дигидрофолат-редуктазу, которая необходима для метаболизма фолатов. Кроме того, препараты, снижающие кислотность в кишечнике, такие как антациды и современные противоязвенные лекарства, также влияют на абсорбцию фолиевой кислоты.

Снижение уровня фолиевой кислоты наблюдается при приеме антибиотиков, препаратов группы нитрофуранов, кортикостероидов, аспирина (в высоких дозах).

Адекватная утилизация фолатов зависит от достаточного запаса других витаминов группы В и витамина С, которые вовлечены в химические реакции, необходимые для метаболизма фолатов. Витамин С может также обеспечивать восстановительные условия, необходимые для сохранения фолатов в пище; пища, содержащая недостаточное количество фолатов, также, по-видимому, будет дефицитной и по витамину С.

В то же время нужно помнить, что и витамин В₉ влияет на метаболизм перечисленных препаратов. Так, при одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание его уменьшается. При одновременном применении фолиевая кислота уменьшает эффекты контрацептивов для приема внутрь, этанола, сульфасалазина, циклосерина и глютетимида, метотрексата, фенитоина, примидина, хлорамфеникола. Применение фолиевой кислоты может снизить плазменный уровень фенобарбитала, фенитоина или примидона. Снижение или изменение абсорбции могут происходить при одновременном применении холестирамина и фолиевой кислоты, поэтому фолиевую кислоту следует принимать за 1 час до или через 4–6 часов после приема холестирамина.

Ранние симптомы дефицита фолатов неспецифичны и могут проявляться в виде потери активности, утомляемости, раздражительности и снижения аппетита. Эти симптомы достаточно часто встречаются у пациентов, но крайне редко мы думаем о возможном дефиците фолиевой кислоты.

Тяжелый дефицит фолатов сопровождается нарушением процесса биосинтеза ДНК в клетках костного мозга, в которых в норме осуществляется эритропоэз. В результате этого в периферической крови появляются молодые клетки — мегалобласты с относительно меньшим содержанием ДНК и, как следствие, в течение короткого промежутка времени развивается макроцитарная гиперхромная анемия.

У детей с дефицитом фолиевой кислоты, кроме анемии, наблюдаются:

— отставание в весе (гипотрофия);

— угнетение функции костного мозга;

— нарушение нормального функционирования слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кожных покровов, что создает основу для развития энтеритов, задержки психомоторного развития.

Недостаточность фолатов может обусловить такие неврологические заболевания, как слабоумие и депрессия.

При остром дефиците (например, после приема антагонистов фолатов) наблюдаются потеря аппетита, тошнота и диарея, боли в брюшной полости, а также могут появляться болезненные язвы во рту и глотке, кожные изменения и выпадение волос.

Признаком хронического дефицита фолатов является задержка роста и полового созревания.

Дефицит фолиевой кислоты у беременных повышает риск развития у плода врожденных пороков и дефектов нервной трубки, а также увеличивает риск задержки умственного развития ребенка, является пусковым фактором следующией патологии:

— невынашивания плода;

— частичной отслойки плаценты;

— спонтанного аборта или мертворождения;

— гидроцефалии (водянка головного мозга);

— анэнцефалии (отсутствие мозга);

— мозговых грыж и т.п.

В настоящее время поливитаминные комплексы обязательно входят в состав любого комплексного лечения независимо от клинического профиля.

В Венгрии разработана и внедрена программа помощи женщинам в период зачатия (Служба оптимального планирования семьи), которая включает 20 различных мероприятий, одним из которых является применение поливитаминов, в составе которых обязательно должна присутствовать фолиевая кислота. При этом акушеры рекомендуют женщинам за 1 месяц до ожидаемого зачатия (а пользующимся пероральными контрацептивами — за 3 месяца) начать прием поливитаминов, содержащих витамин В₉, в дозе 3 мг (2 таблетки) ежедневно.

В России Эндокринологический научный центр (РАН и РАМН) в г. Москве рекомендует женщинам, которые не планируют беременность, принимать фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут., а женщинам, планирующим беременность, — 4–5 мг/сут. [1].

В 1991 г. Expert Advisory Group рекомендовала всем женщинам со spina bifida или имевшим ребенка с дефектом нервной трубки в прошлом принимать не менее 5 мг витамина В₉ в день [10]. Эти рекомендации были сделаны на основании многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, показавшего, что у беременных, у которых в результате предыдущей беременности родился ребенок с пороком развития нервной трубки, при периконцепционном приеме фолиевой кислоты риск развития данной патологии у будущего ребенка снижался на 70 %.

Через 7 лет результаты повторного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, в котором изучалась эффективность дополнительного применения поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (в профилактической дозировке 0,8 мг), во время зачатия, показали снижение частоты дефектов нервной трубки, мочевых путей, сердечно-сосудистой системы, а также частоты отсутствия конечностей и врожденного гипертрофического стеноза привратника. В основной группе снижалась частота тошноты и рвоты у беременных женщин [4].

Наблюдается снижение частоты случаев незаращения верхней губы у будущего ребенка после применения беременной (при повторной беременности) витаминов, содержащих фолиевую кислоту в высокой дозе (10 мг/сут.), по сообщению L.A. Tolarova, 1982. Подобные исследования относительно влияния витамина В₉ на врожденную патологию детей проведены и положительно оценены многими учеными мира [5, 9, 11].

Общество акушеров и гинекологов Канады и Канадский колледж медицинской генетики предлагают беременным женщинам, у которых предыдущие беременности были осложнены дефектом нервной трубки, дозы витамина В₉ от 0,4 до 5 мг в зависимости от уровня риска и фонового состояния [8, 12].

В последние годы появились публикации о снижении риска и частоты сердечно-сосудистых заболеваний при дополнительном приеме витамина В₉ в дозах 0,5–5,0 мг в день за счет снижения уровня гомоцистеина [6].

14-летнее исследование, проведенное Национальным институтом здоровья США в рамках программы «Nurses Helth Study», в ходе которого было изучено состояние здоровья 80 082 женщин, показало, что потребление фолатов и витамина В 6 в количествах, превышающих рекомендуемые в настоящее время дозы, может явиться важным фактором первичной профилактики коронарной болезни сердца [7].

В 2006 г. в июльском выпуске «Pediatrics» доктор Karen E. McKenzie из University of Adelaide (Australia) и коллеги исследовали немедленный и отсроченный 8-недельный эффект лечения высокими дозами фолиевой кислоты (5 мг) и витамина B₆ (100 мг) по отдельности и в комбинации у 124 детей с сахарным диабетом 1-го типа. Исследователи считают, что у детей с сахарным диабетом 1-го типа фолиевая кислота и витамин B₆ в высоких дозах нормализуют функцию эндотелия уже спустя 2 часа после начала лечения, и такое лечение, недорогое и безопасное, может повлиять на поздние сосудистые осложнения диабета.

Жаклин Мак-Кендлесс (2005 г.) в своей монографии «Дети, у которых голодает мозг» показала, что у детей с аутизмом наблюдается дефицит фолацина, в связи с чем она рекомендует прием фолиевой кислоты в дозе 800–1600 мкг в день [2].

Подводя итог влиянию фолиевой кислоты на организм человека, показаниями для приема витамина В₉ можно считать:

— лечение и профилактику дефицита фолиевой кислоты;

— лечение и профилактику анемий: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванной лекарственными средствами и ионизирующей радиацией, мегалобластной анемии, пострезекционной анемии, сидеробластной анемии в пожилом возрасте, анемий, связанных с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции;

— заболевания сердечно-сосудистой системы (коронарная болезнь сердца, атеросклероз);

— заболевания желудочно-кишечного тракта (атрофический гастрит, энтерит, колит, глютеновая болезнь, синдром мальабсорбции, болезнь Крона, дисбактериоз);

— заболевания печени (хронический гепатит, цирроз);

— заболевания нервной системы (депрессии, повышенная тревожность, инсульты, аутизм);

— заболевания кожных покровов (псориаз, витилиго и акне);

— некоторые интоксикации, воздействие ионизирующего излучения;

— острые инфекционные заболевания;

— кормление грудью;

— прием лекарственных препаратов: пероральных контрацептивов, спиртосодержащих препаратов, холестирамина, барбитуратов, дифенилгидантоина, сульфасалазина, метотрексата, триметоприма, пириметамина, антацидов, антибиотиков, препаратов группы нитрофуранов, кортикостероидов, аспирина.

В акушерско-гинекологической практике показаниями являются беременность, угроза прерывания беременности, рождение в прошлом ребенка с дефектом нервной трубки, дисплазия шейки матки, менопауза (для того, чтобы замедлить ее наступление и ослабить симптомы).

В связи с нарушением синтеза фолиевой кислоты микрофлорой кишечника при нарушениях эубиоза, а также с учетом того, что для роста облигатных и некоторых факультативных бактерий необходимо обязательное ее присутствие в питательной среде, витамин В₉ был включен в состав пробиотического препарата Лактовит Форте в дозировке 1,5 мг.

В состав препарата также вошел витамин В₁₂ в дозировке 15 мкг. Это обусловлено многими моментами: во-первых, нарушением его синтеза при дисбактериозах собственной микрофлорой кишечника; во-вторых, применение фолиевой кислоты в данной дозировке может снизить содержание цианокобаламина; в третьих, потенцирование положительных эффектов (участие в синтезе нуклеотидов, кроветворении, снижение уровня гомоцистеина и т.д.); в-четвертых, несмотря на редкую встречаемость, сходность симптоматики пернициозной анемии (1 : 1000), вызванной дефицитом витамина В₁₂, которая «маскируется» при приеме фолатов, а также во избежание несвоевременного поступления цианокобаламина во многих странах мира рекомендуется комбинированный прием препаратов.

Основу препарата составляют 120 миллионов спор лактобактерий — L.sporogenes (Bacillus coagulans). Споры медленно выводятся из организма человека после окончания курса лечения, устойчивы при хранении, а также к действию желудочного сока. Образуют огромное количество метаболитов, антагонистичных к различным патогенам (диоксид углеводорода, диацетил, пероксид водорода, бактериоцины), в том числе правовращающую молочную кислоту. Это очень важно, поскольку ВОЗ рекомендует ограниченное применение левовращающей молочной кислоты для взрослых, а также избегать применения этой формы молочной кислоты для детей. Лактобактерии участвуют в протеолизе, липолизе, холестериновом обмене, метаболизме лактозы.

Учитывая эксклюзивный состав препарата, целью нашего исследованияя стало изучение его эффективности у детей с дисбактериозом кишечника, фоновым состоянием которых был нервно-артритический диатез, а в анамнезе имелось гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

Материалы и методы исследования

В исследование вошли 58 детей в возрасте от 4 до 6 лет с дисбактериозом кишечника, у которых в течение двух или более последовательных дней было зарегистрировано от 3 до 7 эпизодов неоформленного стула (с примесью слизи и зелени), развившихся на фоне применения антибактериальных средств при острых респираторных заболеваниях и патологии ЛОР-органов. Развитие антибиотикассоциированной диареи происходило на фоне применения антибиотиков из группы пенициллинов и цефалоспоринов в возрастных дозировках. В связи с нарушением стула дети обследовались в сроки от нескольких дней до 2 недель от момента появления кишечных нарушений. Дети были разделены на 2 сопоставимые группы: основная группа (31 человек) получала на фоне базисной терапии по 1 капсуле 2 раза в день Лактовит Форте в течение 3 нед.; контрольная группа (27 человек) — лактобактерин (монокультура) 3 раза в день за 30 мин до еды на тот же срок. Перечисленные препараты дети обеих групп получали на фоне базисной терапии, включающей диетотерапию, ферментотерапию, энтеросорбенты, по показаниям препараты нитрофуранового ряда и т.д.

Всем детям проводилось бактериологическое исследование кала.

28 детей были из социально неблагополучных семей.

Результаты исследования

При бактериологическом обследовании до лечения на фоне снижения или полного отсутствия бифидобактерий и лактобактерий были найдены различные кокки (50 %), E.coli с гемолизирующими свойствами (36,9 %), Klebsiella (32,6 %), Candida (23,9 %), Citrobacter (17,4 %) и др. У 10,3 % детей была диагностирована компенсированная форма, у 84,5 % — субкомпенсированная, у 5,2 % — декомпенсированная форма дисбактериоза.

Наряду с признаками дисбактериоза у всех детей до лечения наблюдались следующие нарушения нервно-психического статуса, обусловленные аномалией конституции и перинатальным поражением в анамнезе. Расстройства аффективного спектра в виде повышенной тревожности установлены у 12 (20,6 %), ощущение напряжения — у 15 (25,8 %), ожидание наихудшего — у 4 (6,9 %), нарушение сна — у 25 (43,1 %), быстрая смена настроения — у 23 (39,7 %) детей. Депрессивные проявления различной степени выраженности характеризовались угнетенным настроением у 9 (15,5 %), разными страхами — у 5 (8,6 %), плаксивостью — у 4 (6,9 %), раздражительностью — у 7 (12,0 %) детей.

После проведенной терапии в основной группе происходило восстановление эубиоза, однако у детей с декомпенсированным дисбактериозом, несмотря на ликвидацию клинических проявлений, продолжали высеваться грибы рода Candida.

Кроме того, значительно улучшались показатели нервно-психического статуса: нарушение сна зарегистрировано только у 2 (6,5 %) детей, повышение тревоги — у 1 (3,2 %) ребенка, колебания настроения — у 3 (9,7 %). Все остальные нарушения восстанавливались, что можно объяснить повышенными лечебными дозировками фолиевой кислоты.

Побочных эффектов от проведенной терапии не наблюдалось.

В контрольной группе, несмотря на улучшение самочувствия, разжиженный стул сохранялся у 14 (51,9 %) детей. Кокки продолжали высеваться у 7 (25,9 %) детей, E.coli с гемолизирующими свойствами — у 5 (18,5 %), Klebsiella — у 6 (22,2 %), Candida — у 4 (14,8 %), Citrobacter — у 1 (3,7 %) и др. У 12 (44,9 %) сохранялась субкомпенсированная форма дисбактериоза, у 1 (3,7 %) — декомпенсированная форма.

Расстройства нервно-психического статуса в виде повышенной тревожности продолжали беспокоить 5 (18,5 %) детей, ожидание наихудшего — 1 (3,7 %), нарушение сна — 7 (25,9 %), колебания настроения — 8 (29,6 %) детей. Угнетенное настроение регистрировалось у 4 (14,8 %) детей, раздражительность — у 3 (11,1 %).

Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:

1. Эубиотик Лактовит Форте показал высокую эффективность при лечении детей с дисбактериозами, что обусловлено его эксклюзивным составом.

2. При лечении препаратом Лактовит Форте происходит восстановление не только микрофлоры, но и нервно-психического статуса благодаря наличию в составе препарата фолиевой кислоты в лечебных дозировках.

3. При лечении препаратом Лактовит Форте побочные эффеты не установлены.