Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Антимикробная и противовирусная терапия (310) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Неантимикробный эффект макролидов: значение в практике педиатрии

Authors: А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

print version


Summary

Антимикробное действие макролидов хорошо изучено, оно обусловлено ингибицией синтеза РНК и,
соответственно, синтеза белка на этапе трансляции в микробной клетке, что нарушает рост и размножение микроорганизмов. В последние годы большое внимание уделяют изучению их неантимикробных эффектов. Ю.О. Сазыкин, И.Н. Крестьянова, В.П. Иванов (2000) указывают, что в широком понимании термина «макролиды» эти структуры, в принципе, могут иметь два типа биологической активности — действие на белковый синтез и действие на систему межклеточных взаимодействий, опосредуемую цитокинами, в том числе интерлейкинами.

В отличие от многих других антибио-тиков макролиды хорошо проникают в клетки и создают высокие концентрации в гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах. Наиболее высокие концентрации в макрофагах создает азитромицин — его содержание в клетках более чем в 200 раз превышает содержание в плазме (R. Walstad, E. Thurmann-Nielsen, О. Jetlund, 1993, D. Pessayre, D. Larrey, C. Funck-Brentano, J.P. Denhamon, 1985). Концентрация препаратов в циркулирующих нейтрофилах и моноцитах периферической крови несколько ниже, чем в макрофагах, но также зависит от химической структуры антибиотика. Так, содержание спирамицина в нейтрофилах превышает уровень его в плазме примерно в 10 раз, концентрация эритромицина — в 6–18 раз, концентрация рокситромицина — более чем в 30 раз, кларитромицина — в 16 раз, а азитромицина в 40 и более раз (Г.А. Самсыгина, 1999).

Хорошо известны данные о противовоспалительном действии 14-членных макролидов, не связанном с блокадой простаноидного пути воспаления или эрадикацией возбудителя. Данное свойство, в частности, связывают с антиоксидантной способностью (14-членные макролиды способны снижать образование супероксидного иона кислорода), а также со снижением активности ферментных систем циклооксигеназы или липидооксигеназы клеток. Противовоспалительному действию макролидов придается в настоящее время крайне важное значение, например при лечении острых инфекций дыхательных путей. Причем в настоящее время это считается настолько значимым с клинической точки зрения, что создаются иммунотропные макролидные соединения (12-членные), вообще не проявляющие антимикробной активности, но при этом обладающие противовоспалительной активностью.

Известно влияние макролидов на процессы иммунного реагирования путем изменения синтеза моноцитами и макрофагами таких важных медиаторов иммунного ответа, как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др. В экспериментах на животных 14-членные макролиды также угнетали развитие блеомицин-индуцированного фиброза легких (G.W. Amsden, 2005, E. Kita, M. Sawaki, K. Masaka, 1993, K. Morikawa, H. Watabe, M. Araake, 1996). Воздействие макролидов на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционном очаге. Благодаря этому уменьшается избыточная индурация тканей, которая может позднее привести к замещению соединительной тканью. Лейкоциты движутся в ткани под влиянием хемотаксических факторов. Азитромицин в отличие от некоторых других макролидов, например кларитромицина, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, индуцирующего трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Азитромицин также обладает дополнительным опосредованным действием, замедляя процесс миграции лейкоцитов путем подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез (О.И. Карпов, 2005).

Например, в экспериментальных исследованиях рокситромицин проявлял противовоспалительный эффект, сопоставимый с таковым нимесулида (F. Scaglione, G. Rossin, 1996, A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia et al., 2000). Азитромицин, как и другие макролиды, обладает противовоспалительным действием, при его применении повышается активность Т-киллеров и усиливаются фагоцитарная активность и миграция макрофагов в очаг воспаления. Наличие противовоспалительного эффекта у азитромицина в клинике используется у пациентов с муковисцидозом (С.В. Лукьянов, 2005, A. Equi, I.M. Balfour-Lynn, A. Bush, M. Rosenthal, 2002).

Открытие воздействия макролидов на иммунитет, визуализирующееся в их антивоспалительном эффекте, обрело характер аксиомы и должно быть принято во внимание, поскольку имеет непосредственное отношение к лечебному процессу. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые, как известно, быстро доставляют эти антибиотики в очаг инфекции. В частности, азитромицин обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после приема и сохраняется в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней. Это позволило использовать его сначала коротким 3-дневным курсом, а в последнее время — и в качестве препарата с однократным дозированием у взрослых и детей (О.И. Карпов, 2000, 2005, D. Girard, S.M. Finegan, M.W. Dunne, M.E. Lame, 2005, Ф.С. Харламова, М.Р. Богомильский, Т.И Гаращенко и соавт., 2004).

В клинических наблюдениях выявлено увеличение хемотаксиса нейтрофилов под влиянием эритромицина и повышение показателей фагоцитоза в них при использовании эритромицина, рокситромицина и кларитромицина. Также отмечено влияние макролидов на синтез медиаторов воспаления макрофагами и моноцитами. Так, спирамицин вызывает значительное увеличение продукции интерлейкина-6, рокситромицин посредством повышения синтеза интерлейкина-4 спленоцитами мышей (противовоспалительный медиатор) подавляет продукцию стимулированными моноцитами интерлейкина-1, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей (провоспалительные медиаторы) и простагландина Е2.

Описано снижение интерлейкина-8 стимулированными моноцитами и альвеолярными макрофагами под влиянием эритромицина, снижение синтеза фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1, антагониста рецепторов интерлейкина-1 и колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (провоспалительный медиатор) при явном возрастании синтеза интерлейкина-10 (противовоспалительный медиатор) под влиянием кларитромицина. Макролиды способны подавлять трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов, что способствует уменьшению индуративных процессов в органах.

Так, азитромицин характеризуется самой высокой степенью проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что способствует более выраженному усилению фагоцитоза и антиинфекционной защиты. Кларитромицин, эритромицин и телитромицин, по-видимому, удаляются из моноцитов своеобразной «эффлюксной» помпой, причина чего пока не установлена. Достоверно известно, что в отличие от азитромицина действие указанных макролидов неспецифично и вследствие «эффлюкса» непродолжительно. С этой точки зрения азитромицин, оказывающий длительное и избирательное действие, способен в большей степени влиять на воспаление, в том числе хроническое или длительно текущее.

Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов, доказательствами которой являются повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение их активности в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После стандартного курса антибиотикотерапии (по 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней) уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, и одновременно — по механизму обратной связи — происходит накопление гранул в нейтрофилах, обеспечивающее пролонгацию антиинфекционной защиты. Одновременно с повышением уровня лизосомальных ферментов индуцируется хемотаксис макрофагов — целенаправленное движение в сторону инфекционного очага. Таким образом, происходит существенное повышение антиинфекционного барьера через вовлечение новых пулов лейкоцитов и активацию их функции (M. Parnham, 2005; S. Uriate, R. Molestina, R. Miller et al., 2002; W. Tsai, M. Rodriguez, K. Young et al., 2004; M. Bosnar, Z. Kelneric, V. Munic et al., 2005; O. Culic, V. Erakovic, I. Cepelak et al., 2002; M.T. Labro, 2000).

Отличительной чертой действия азитромицина является стимуляция «оксидативного взрыва» в макрофагах — потребления кислорода, необходимого для получения энергии и осуществления функций макрофагов. Этот эффект достаточно длительный и обеспечивает активацию фагоцитов, но угасает вовремя, не вызывая по-вреждения клеток хозяина и, что очень важно, эпителия бронхов. Эта так называемая ранняя реакция иммуномодуляции присуща только азитромицину (G. Amsden, 2005).

Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции. Указанный эффект имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшая прессинг на клетки хозяина, снижая отек и препятствуя формированию застойной лимфоцитарной индурации (E. Ortega, M.A. Escobar, J. Gorio et al., 2004; A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina, N.I. Kapranov, 2004).

Большинство изученных макролидов позитивно действуют на бронхиальный эпителий, слизистую оболочку полости носа и гайморовых пазух. Установлено, что рокситромицин уменьшает продукцию муцина в бронхах, что обусловлено его подавляющим эффектом на ряд стимулирующих слизеобразование факторов (в частности, NFkB). В основе эффектов азитромицина лежат несколько иные механизмы: уменьшение продукции фактора некроза опухоли, поддерживающего выработку муцина в качестве агента воспаления бронхиального эпителия.

Предполагается существование двух механизмов взаимодействия макролидов с нейтрофилами, которые благоприятно отражаются на конечном эффекте. Во-первых, отмечается прямой синер-гизм между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью макролидов. Во-вторых, имеет место непрямой синергизм, то есть снижение вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к повышению активности нейтрофилов.

При применении 14-членных макролидов, являющихся производными эритромицина А, происходит ингибирование окислительного «взрыва» и, следовательно, уменьшение образования высокоактивных окисляющих соединений — оксидантов, непосредственно осуществляющих «киллинг». За модификацию данной функции нейтрофилов отвечает L-кладиноза — углевод, являющийся компонентом структуры всех производных эритромицина А. Поэтому олеандомицин и 16-членные макролиды, не содержащие L-кладинозу, подобным действием не обладают. Несмотря на то что под влиянием эритромицина, рокситромицина, диритромицина и эритромициламина происходит ингибирование окислительного «взрыва», бактерицидная активность нейтрофилов при этом не уменьшается.

Еще одним важным проявлением биоактивности 14- и 15-членных макролидов является стимулирующее влияние на экзоцитоз нейтрофилов. Предполагается, что благодаря этому свойству антибиотики могут противостоять способности некоторых микроорганизмов ингибировать фаголизосомальную функцию (M.T. Labro, H. Abdelghaffar, A. Bryskier, 1996; M.T. Labro, 1996; C.G. Gemmell, 1991; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Масштабное исследование по влиянию макролидов на иммунную систему (Gottfried и соавт., 2004) установило, что применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген – антитело». Японские ученые, изучавшие противовоспалительный эффект макролидов, подтвердили, что данная группа антибиотиков блокирует выделение супероксида, окислительный «взрыв», ингибирует секрецию ИЛ-1, 2, 3 и 4, фактора некроза опухоли, подавляет ИЛ-5, увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Получены экспериментальные данные влияния некоторых макролидов на продукцию цитокинов и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением уровня глюкокортикостероидов в сыворотке крови.

В эксперименте на здоровых добровольцах, принимавших азитромицин в дозе 500 мг/сут в течение 3 дней, удалось продемонстрировать уникальное бифазное действие препарата (О. Culic, 2002). Первая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина состоит в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, что оптимизирует функционирование защитных механизмов человека. По достижении эрадикации бактерий отмечаются уменьшение продукции IL-8 и стимуляция апоптоза нейтрофилов, что способно минимизировать выраженность воспалительной реакции (вторая фаза действия азитромицина).

Весьма существенными являются доказательства того, что направленность иммуномодулирующего действия макролидов зависит от дозы и/или длительности назначения антибиотика. Так, в условиях in vitro при использовании азитромицина или кларитромицина в дозе 4 мкг/мл наблюдалось увеличение продукции IL-8 альвеолярными макрофагами, а в дозе 400 мкг/мл она отчетливо уменьшается. Схожие закономерности удалось продемонстрировать и при применении рокситромицина in vitro: в дозе 50 мкг/мл препарат вызывал супрессию продукции IL-8 макрофагами и нейтрофилами, а в дозе 0,5 мкг/мл — увеличение продукции цитокина этими клетками. Диритромицин в небольших дозах оказывает прооксидантное действие, тогда как в высоких концентрациях является мощным антиоксидантом (O. Culic, 2004).

Долгое время оставался открытым вопрос: оказывает ли воздействие на функциональное состояние нейтрофилов и циркулирующие провоспалительные медиаторы непродолжительный прием азитромицина? Для получения ответа на данный вопрос проведено исследование, в ходе которого 12 здоровых добровольцев (все мужчины) в течение 3 дней получали азитромицин в суточной дозе 500 мг. При этом за 1 ч до приема первой дозы и спустя 2,5 и 24 ч, а также через 28 дней после приема последней дозы антибиотика у обследуемых брали кровь для определения активности ряда ферментов, медиаторов воспаления, цитокинов/хемокинов в нейтрофилах, лизате нейтрофилов, мазках и сыворотке крови.

Первоначальный эффект азитромицина состоял в быстром снижении энзиматической активности азурофильных гранул нейтрофилов, т.е. в стимуляции дегрануляции нейтрофилов, и соответствующем повышении энзиматической активности в сыворотке крови. Одновременно отмечалось и повышение стимулируемого оксидативного ответа нейтрофилов. Эти эффекты сочетались с достижением высокой концентрации антибиотика в плазме крови и нейтрофилах. Вероятно, данная «острая» стимуляция функции лейкоцитов, уже находившая ранее подтверждение в ряде других исследований, способна повысить собственно антибактериальную активность азитромицина. Отсроченное действие азитромицина (спустя 28 дней после приема последней дозы) проявлялось в снижении концентрации хемокинов и IL-6 в сыворотке крови, усилении апоптоза нейтрофилов. Важным представляется тот факт, что нейтрофилы, выделенные из крови в этот период, содержали определяемые концентрации антибиотика.

Таким образом, первая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина состоит в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, что оптимизирует функционирование защитных механизмов человека. По достижении первоначального терапевтического эффекта (например, эрадикации бактерий) отмечаются уменьшение концентрации цитокинов/хемокинов и стимуляция апоптоза нейтрофилов, что способно минимизировать выраженность воспалительной реакции — вторая фаза действия азитромицина (M. Parnham, 2004).

Исключительно важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. Уникальными с этой точки зрения являются возможности только азитромицина: после санации инфекции он фактически останавливает уже ненужную иммунную атаку. Азитромицин в этот период активирует апоптоз нейтрофилов. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ (E. Ortega, M.A. Escobar, J. Gorio et al., 2004; A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina, N.I. Kapranov et al., 2004; D.Y. Kim, K. Takeuchi, H. Ishinaga et al., 2004).

Многим макролидам присущ пост-антибиотический эффект, под которым понимается персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки (Craig W.A., Gudmundson S., 1996; Bergogne-Berezin E., 1996).

Наиболее отчетливый постантибиотический эффект, причем более длительный, чем у бензилпенициллина, макролиды проявляют против S.pneumoniae. Кроме того, эритромицин и спирамицин обладают подобным эффектом против S.aureus, а кларитромицин, рокситромицин и азитромицин — против S.pyogenes и H.influenzae. Азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин проявляют постантибиотический эффект против L.pneumophila. Постантибиотический эффект в отношении M.catarrhalis отмечен у эритромицина и кларитромицина (I. Odenholt-Tornqvist, E. Lowdin, O. Cars, 1995; G.D. Fang, J.E. Stout, V.L. Yu, 1996; J. Dubois, C. Saint-Pierre, 1997; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Некоторые макролиды обладают так называемым постантибиотическим суб-МПК эффектом, свидетельствующим о том, что ингибирующее влияние антибиотиков на микроорганизмы сохраняется и после снижения их концентрации в сыворотке крови или месте локализации инфекции ниже минимальной подавляющей. Эффект суб-МПК, по-видимому, является отражением того, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями макролидов. Следствием такого эффекта может быть снижение вирулентности микрофлоры. В связи со структурно-функциональными изменениями, происходящими под влиянием субингибирующих концентраций макролидов, бактерии становятся более чувствительными к действию естественных защитных сил макроорганизма (M.T. Labro, 1993; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Постантибиотический суб-МПК-эффект макролиды могут демонстрировать in vitro и in vivo даже в отношении устойчивых к ним микроорганизмов. Так, при длительном воздействии в суб-МПК эритромицин, азитромицин и кларитромицин оказывают бактерицидный эффект на P.aeruginosa, особенно мукоидные штаммы. В то же время другие макролиды (олеандомицин, джозамицин), а также такие мощные антисинегнойные препараты, как цефтазидим и тобрамицин, не обладают подобной активностью (K. Tateda, Y. Ishii, T. Matsumoto et al., 1996; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Гипотетическая схема действия макролидов на P.aeruginosa при длительном действии субингибирующих концентраций представлена K. Tateda и соавт. (1996). В респираторном тракте пациентов с персистирующей синегнойной инфекцией бактерии обитают на поверхности клеток, формируя микроколонии, которые образуют биопленку. В процессе своего размножения они продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию.

При применении макролидов микроорганизмы, непосредственно прилегающие к эпителиальным клеткам, могут частично подвергнуться воздействию высоких концентраций антибиотика. Его же суб-МПК могут снижать вирулентность P.aeruginosa. Более того, в условиях продолжительного поддержания субингибирующих концентраций антибиотик может повышать чувствительность микроорганизма к бактерицидному действию сыворотки. В дальнейшем P.aeruginosa прогрессивно теряет свою жизнеспособность, что ведет к клиническому улучшению, несмотря на продолжающееся выделение бактерий с мокротой.

Таким образом, предполагается, что длительная терапия макролидами видоизменяет характер взаимодействия патогена с макроорганизмом, трансформируя его из инфекции в относительно доброкачественную колонизацию. А у некоторых больных при этом наблюдается и эрадикация возбудителя. С феноменом трансформации инфекции в колонизацию может быть связано нередко наблюдаемое при длительном применении макролидов более быстрое улучшение клинических и лабораторных показателей по сравнению с бактериологическими параметрами (K. Tateda, Y. Ishii, T. Matsumoto et al., 1996; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Важно, что 14- и 15-членные макролиды тормозят образование альгината биопленок, которые формирует P.aeruginosa. Вероятным механизмом такого действия является ингибирование одного из ферментов, участвующих в синтезе альгината, — гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы. Именно антиальгинатное и, следовательно, антибиопленочное действие обеспечивает клиническую эффективность макролидов при диффузном панбронхиолите и, возможно, муковисцидозе, так как в патогенезе и клинике этих заболеваний существенное значение имеет иммунная реакция, вызванная альгинатом слизи. Синергизм между ципрофлоксацином и макролидами можно объяснить тем, что вследствие антиальгинатного действия 14- и 15-членных макролидов возрастает проникновение ципрофлоксацина внутрь биопленки (K. Nagino, H. Kobayashi, 1997; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

По данным American Journal of Infection Control (2001; 29: 79-84), при изучении развития инфекций, вызванных P.aeruginosa у ВИЧ-инфицированных пациентов, профилактическое применение азитромицина уменьшает риск развития инфекции почти на 70 %. Исследователи обнаружили, что более частое развитие синегнойной инфекции отмечено у больных с уровнем CD4 лимфоцитов меньше 200 клеток/мл и у тех, кто более длительно находился в больнице. Учитывая тот факт, что инфекции, вызванные P.aeruginosa, у иммунокомпрометированных пациентов нередко протекают очень тяжело, по мнению исследователей, целесообразно профилактическое использование азитромицина у ВИЧ-инфицированных лиц, которым требуется длительная госпитализация. Таким образом, макролиды входят в современный терапевтический арсенал фармакотерапии оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Мишенью макролидов также является белок FKBB в Т-лимфоцитах, названный иммунофилином, обладающий пептидил-пролил-цис-транс-изомеразной активностью, включенный в систему сигнальной трансдукции — ответа на сигнал извне, в частности ответа на чужеродный антиген, что приводит в конечном счете к уничтожению последнего кооперативным, опосредуемым интерлейкинами взаимодействием различных популяций Т-клеток. Макролиды FK506 и рапамицин играют здесь роль иммуносупрессоров, они приобретают важное значение за счет применения при трансплантации органов и тканей и при лечении аутоиммунных заболеваний (R.J. Abraham, G.J. Wiederrecht, 1996; Ю.О. Сазыкин, В.А. Быков, 2000). Большой интерес представляют данные о терапевтическом значении новых макролидов при лечении онкологических заболеваний.

Так, по данным K. Hamada, K. Mikasa, Y. Yunou et al. (2000), кларитромицин увеличивал среднюю продолжительность жизни пациентов с неоперируемой формой немелкоклеточного рака легких, которые получали классические цитостатики и/или радиотерапию. Эти клинические исследования получили продолжение в экспериментальной работе в опытах на мышах с целью выяснения природы наблюдавшегося адъювантного эффекта кларитромицина. Мыши (С5BL/6) были инокулированы клетками карциномы легких Льюиса подкожно. Кларитромицин в дозе 10 мг/кг в день замедлял рост подкожно инокулированных клеток. Соответственно увеличивалась средняя продолжительность выживания мышей. Таким образом, эффект кларитромицина мог быть выявлен и при его применении в отдельности (без цитостатиков).

При другой схеме опытов клетки карциномы легких Льюиса вводили внутривенно. Определялось число опухолевых узлов в легких. Несущие опухоль мыши получали внутривенные инъекции виндезина сульфата (7 мг/кг) и цисплатина (6 мг/кг) в течение 7 дней после инъекции опухолевых клеток. Противоопухолевый эффект этих агентов был значительно усилен кларитромицином в том случае, когда его начинали применять спустя 7 дней после их введения, но не спустя один день. В целом полученные данные показывают, что лечение кларитромицином ведет к усилению природной киллерной клеточной активности и CD8+ T-клеточной цитотоксичности. При этом увеличивается число Т-клеток, продуцирующих гамма-интерферон, и Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-4.

Кларитромицин может проявлять противоопухолевый эффект сам по себе, а также индуцировать хорошо сбалансированное распространение субпопуляций хелперных Т-клеток у мышей с опухолями, элиминируя последствия иммуносупрессии, вызванной применением цитостатиков. Лечение кларитромицином рекомендуется начинать через определенный интервал после начала основной противоопухолевой химио- (или радио-) терапии. Таким образом, воздействие кларитромицина на опухоли опосредовано, согласно этой работе, его влиянием на клеточный иммунитет и проявляется посредством модуляций в системах цитокинов и прежде всего интерлейкинов.

Еще в ряде исследований была продемонстрирована эффективность кларитромицина в противоопухолевой химиотерапии. Клетки почечной карциномы (Ren Ca/F6) были трипсинизированы, промыты и введены в хвостовую вену мышей BALB/c. Антибиотик вводили один раз в день перорально в количестве 10 мг/кг веса тела, в объеме 0,1 мл (контроль — 0,9% этанол в физиологическом растворе). Сопоставлялись количество метастатических узлов в опыте и контроле и средняя продолжительность жизни в этих группах животных. Авторы сделали вывод о целесообразности использования кларитромицина как поддерживающего компонента в традиционной противоопухолевой химиотерапии (A. Gotoh, I. Yara, K. Gorji et al., 1998).

Эксперименты с кларитромицином выявили далее его положительный лечебный эффект на метастазы, появляющиеся в легких мышей после внутривенной инокуляции клеток меланомы И-16-F10 (M. Shibuya, Y. Kokubo, M. Hino et al., 1998). Этот эффект наблюдался уже при двухдневном введении кларитромицина. Кларитромицин (50 мг/мл) подавлял in vitro адгезию опухолевых клеток к мембранным структурам. Инновации в молекулярной биологии бактериальных патогенов и процессе патогенеза в целом позволяют в настоящее время обнаружить еще одну связь кларитромицина с проблемами лечения опухолевых заболеваний. Аденокарцинома пищевода ассоциируется в настоящее время с Helicobacter pylori. Кларитромицин благодаря высокой активности против этого организма предотвращает и риск малигнизации (V.K. Sharma, D. Taillon, R. Vasudera et al., 1998).

В то же время против H.pylori высокоэффективен азитромицин, т.е. именно специфическое, предотвращающее малигнизацию действие кларитромицина следует считать проблематичным (Ю.О. Сазыкин, И.Н. Крестьянова, В.П. Иванов, 2000).

Хорошо известно, что воспаление и хроническая респираторная инфекция имеют важнейшее значение в течении муковисцидоза у детей. Хронической инфекции P.aeruginosa предшествуют месяцы и даже годы интермиттирующей или низкой степени колонизации, когда симптомов либо нет совсем, либо симптоматика бактериальной инфекции нижних отделов дыхательных путей слабо выражена (J.S. Wagener, T.Z. Kahn, S.C. Copenhaver, F.J. Accurso, 1997). К фармакотерапии муковисцидоза относят антибактериальные препараты, особенно антисинегнойные: цефалоспорины III–IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы, муколитические препараты, кортикостероиды и макролиды с их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием (Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова, 2007).

Использование азитромицина у детей с муковисцидозом заслуживает особого внимания. Так, азитромицин при муковисцидозе при длительной, в течение нескольких месяцев терапии у взрослых и детей улучшал показатели проходимости дыхательных путей, как уменьшая количество образующейся бронхиальной слизи, так и улучшая ее качественный состав, что позволяло лучше откашливать образующуюся мокроту (L. Saiman, B.C. Marshall, N. Mayer-Hamblett et al., 2003). Важно, что при муковисцидозе происходит колонизация дыхательных путей синегнойной палочкой, продуцирующей альгинат, покрывающий пленкой колонии микробов и делающий их недоступными антисинегнойным антибиотикам. Макролиды способны нарушать продукцию альгината, лишая тем самым Ps. aeruginosa защитного покрытия, в результате чего противомикробные средства с антисинегнойной направленностью обеспечивают более надежную эрадикацию.

Л.П. Жаркова, И.В. Андреева (2007) указывают, что макролиды, в том числе и азитромицин, препятствуют адгезии Р.аеruginosa к слизистой оболочке, а также подавляют образование синегнойной палочкой биопленок, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами. Нарушение формирования биопленок происходит за счет торможения макролидами образования альгината, что, в свою очередь, обусловлено ингибированием фермента гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы.

В настоящее время проведено достаточное количество исследований, посвященных применению макролидов (в частности, азитромицина) при муковисцидозе. Большинство исследований были суммированы в специальном Кокрановском систематическом обзоре, целью которого было тестирование гипотезы о том, что макролиды способны улучшать клиническое состояние пациентов с муковисцидозом по сравнению с другими антибиотиками или плацебо и, кроме того, характеризуются отсутствием выраженных нежелательных лекарственных реакций. Как оказалось, применение азитромицина ведет к статистически значимому улучшению функции внешнего дыхания (по показателям ОФВ1 и ФЖЕЛ). Результаты проведенных российских исследований также показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом, улучшает показатель ОФВ1, что позволяет рекомендовать азитромицин больным муковисцидозом с хронической колонизацией синегнойной палочки.

G. Steinkamp с соавторами изучили клинический и иммуномодулирующий эффект азитромицина, применяемого один раз в неделю, после проведения двухнедельного курса антибактериальной противосинегнойной терапии. В двойном слепом исследовании 38 пациентов получали либо плацебо (17 человек), либо азитромицин (21 человек) в течение 8 недель. Доза азитромицина: 20–29 кг — 500 мг; 30–39 кг — 750 мг; 40–49 кг — 1000 мг; > 50 мг — 1250 мг. После лечения LPS-связанный белок, С-реактивный белок и синегнойный альгинат были значительно повышены в группе плацебо (p < 0,0001, p < 0,021, p < 0,017). Функциональные показатели легких одинаково снизились в обеих группах. Таким образом, 8-недельный курс азитромицина привел к снижению провоспалительных маркеров по сравнению с нелеченой группой больных муковисцидозом (J. Cyst. Fibros., Vol. 5, Suppl. 1, 2006).

Y. Nalca, L. Jansch, F. Bredenbruch, R. Geffers, J. Buer, S. Haussler (2006) пишут, что было изучено влияние азитромицина на профиль транскрипции генов и экспрессии белков в культурах PAO1 P.aeruginosa в сравнении с контрольными культурами, не подвергавшимися воздействию антибиотика. Наиболее неожиданным наблюдением явилась способность азитромицина подавлять у синегнойной палочки межклеточную сигнальную систему quorum sensing (механизм, который следит за плотностью клеток бактериальной популяции и отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности, что обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции). В результате подавления quorum sensing снижалась продукция факторов вирулентности бактерий, кроме того, ухудшалась ответная реакция микроорганизмов на оксидативный стресс, в то время как значительно активировалась система секреции III типа. Помимо этого, под воздействием азитромицина уменьшалась подвижность P.aeruginosa, что, возможно, и приводило к нарушению формирования биопленки, отмеченному в более ранних исследованиях.

Способность азитромицина влиять на quorum sensing-зависимую продукцию факторов вирулентности, на формирование биопленки и на устойчивость к оксидативному стрессу открывает новые перспективы для использования макролидов в терапии муковисцидоза. В связи с указанными эффектами макролидов, вероятно, следует обратить большее внимание на возможность их применения в лечении пациентов с хроническими инфекциями, вызванными синегнойной палочкой. Длительное применение азитромицина пациентами с муковисцидозом, имеющими хроническую инфекцию P.aeruginosa, улучшает легочную функцию и рекомендовано Thomas F. Boat, James D. Acton в учебнике Nelson Textbook of Pediatrics (Robert M. Kliegman, Richard E. Behrman, Hal B. Jenson, Bonita F. Stanton, 18th edition, Saunders, 2007).

Таким образом, следует помнить, что наряду с антимикробным эффектом макролиды обладают иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью, проявляют постантибиотическое действие. Можно согласиться с О.И. Карповым (2005), что открытие позитивного воздействия макролидов на угнетенные звенья иммунитета является прорывом в науке и дает этим антибиотикам, по словам А.И. Синопальникова (2004), «второе дыхание». 


Bibliography

1. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Макролиды в практике современной педиатрии. — К.: Четверта хвиля, 2009. — 192 с.

2. Карпов О.И. Макролиды как антивоспалительные агенты // Consilium medicum. — 2006. — Т. 8, №10.

3. Карпов О.И. Макролиды: новая парадигма — фармакодинамика/иммуномодуляция // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — № 14 (5).

4. Майданник В.Г. Современные макролиды (Фармакодинамика, фармакокинетика и клиническое применение). — К.: Фарм Арт, 2002.

5. Синопальников А.М., Гучев М.А. Макролиды: современная концепция применения // РМЖ. — 2003. — №11(2).

6. Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics // J. Chemother. — 2001. — 13 (1).

7. Ortega E., Escobar M.A., Gorio J. et al. Modification of phagocytosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azithromycin and josamycin // J. Antimicrob. Chemother. — 2004.

8. Shinkai M., Rubin B. Macrolides and airway inflammation in children // Paediatr. Respir. Rev. — 2005. — 6 (3).

9. Tamaoki J., Kadota J., Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides // Am. J. Med. — 2004. — 117 (Suppl. 9A).

10. Woo P.C., Lau S.K., Yuen K.-Y. Macrolides as immunomodulatory agents. Curr. MedChem. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents. — 2002. — 1.


Back to issue