Газета «Новости медицины и фармации» 12(218) 2007

До настоящего времени, несмотря на значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии панкреатитов, включая внедрение новых схем лечения и расширение показаний к использованию уже существующих препаратов, разработку новых галенических форм и принципиально новых лекарственных средств, наиболее сложным разделом панкреатологии остается лечение хронического панкреатита (ХП). Ежегодно появляется большое количество научных работ, посвященных данному вопросу, в результатах которых не всегда просто разобраться практикующему врачу, поскольку нередко данные исследований бывают неоднозначными и противоречивыми. Поскольку стадия обострения ХП сходна с течением острого панкреатита (ОП) как по патогенезу, так и по исходам, зависящим от интенсивности и качества проводимой терапии, мы постараемся представить современные взгляды на комплексный подход в фармакотерапии ХП.

Главными целями консервативной терапии ХП являются уменьшение или купирование болевого абдоминального синдрома, редукция отечно-интерстициальных изменений поджелудочной железы (ПЖ) и предотвращение или компенсация функциональной панкреатической недостаточности. При рецидиве болевого абдоминального синдрома у больного ХП, в первую очередь, необходимо оценить «свежие» структурные изменения ПЖ (отек, псевдокиста, папиллит, стриктура или камень вирсунгова протока, объемное образование), что в целом и будет определять дальнейшую тактику ведения больного — продолжение и/или модификация фармакотерапии, эндоскопическое или хирургическое лечение.

Купирование боли

Купирование боли является наиболее важной задачей в лечении ХП и опирается на следующие основополагающие мероприятия: исключение алкоголя и табакокурения, лечебное питание и фармакотерапия.

Исключение алкоголя. Достаточно давно существует важнейший клинический постулат: прекращение приема алкоголя уменьшает частоту и выраженность болевого абдоминального синдрома у больных хроническим алкогольным панкреатитом. Известно сообщение J.E. Trapnell, в котором говорится о существенном уменьшении выраженности болевого абдоминального синдрома у 75 % пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом, отказавшихся от употребления алкоголя.

Патогенез развития панкреатита на фоне приема алкоголя не до конца ясен и, возможно, обусловлен комбинацией различных механизмов, включающих спазм сфинктера Одди, изменения качественного состава панкреатического сока с избыточным количеством белка и низкой концентрацией бикарбонатов, угнетение биоэнергетических процессов в клетках с уменьшением их устойчивости к повреждающим влияниям и ускорением некротических процессов. До сих пор ведутся споры о том, является ли этанол прямым «провокатором» рецидивирующей боли у больных алкогольным ХП. У ряда пациентов с сохранной или незначительно сниженной внешнесекреторной функцией ПЖ болевой абдоминальный синдром действительно может провоцироваться приемом алкоголя, действующего как стимулятор панкреатической секреции. У больных ХП со значительно сниженной панкреатической секрецией (другими словами — с распространенным фиброзом и атрофией паренхимы ПЖ), алкоголь, естественно, уже не играет столь существенную роль в механизме боли. Именно это и может объяснить парадоксальный факт купирования этанолом типичной абдоминальной боли, нередко наблюдаемый у больных алкогольным ХП, когда на первое место выходят другие причины болевого абдоминального синдрома и алкоголь действует, по сути, как системный анестетик. Недавно появились данные, что пациенты с болевыми формами ХП, продолжающие курить, хуже реагируют на терапию, направленную на коррекцию боли, что также необходимо учитывать при подборе терапии.

Ненаркотические и наркотические анальгетики. До сих пор применение анальгетиков остается одним из главных методов купирования боли у больных ХП. При отечно-интерстициальной стадии панкреатита, то есть при обострении ХП, анальгетики вводятся парентерально, начиная с парацетамола и нестероидных противовоспалительных средств, при их неэффективности могут быть применены наркотические анальгетики, о чем будет сказано ниже. У многих больных ХП без отечных изменений со стороны ПЖ, без явлений панкреатической обструкции и осложнений панкреатита (крупные псевдокисты, свищи, дуоденальная непроходимость и др.) нередко сохраняются выраженные абдоминальные боли, обусловленные ишемией и прогрессирующим фиброзом в зонах прохождения сенсорных нервов, что требует и амбулаторной терапии пероральными анальгетиками. В этом случае препаратами первого выбора являются салицилаты или ацетоминофен, которые необходимо принимать до еды для предотвращения постпрандиального усиления боли. Ввиду того что минимально негативным воздействием на слизистую оболочку желудка обладает парацетамол, показавший хороший эффект для купирования боли у пациентов с ХП, этот препарат в последние годы считается наиболее предпочтительным. Однако именно парацетамол является наиболее гепатотоксичным из всей группы ненаркотических анальгетиков, что может ограничивать его применение у больных с сопутствующими поражениями печени, в первую очередь алкогольными.

Дозы анальгетиков подбираются индивидуально, причем должна использоваться самая низкая эффективная доза. При неэффективности ненаркотических анальгетиков возможны их применение в максимально допустимых суточных терапевтических дозах, изменение режима приема и пути введения или попытка замены препарата на другой препарат этой группы. В частности, имеются данные, что при ХП эффективны лишь высокие дозы анальгетиков: так, трамадол эффективнее в суточной дозе 800 мг, что в 2 раза превышает максимально рекомендуемую дозу. Другим путем повышения эффективности обезболивающей терапии является дополнительное включение в схему психотропных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), оказывающих как прямое анальгезирующее, так и потенцирующее действие в отношении ненаркотических анальгетиков. Кроме того, важны и собственные эффекты этих препаратов, поскольку у многих больных наблюдаются пограничные расстройства психики, тревожно-депрессивные и другие невротические расстройства. В случаях резистентности к ненаркотическим анальгетикам могут быть применены опиаты и их синтетические аналоги. Основным ограничением к широкому применению наркотических анальгетиков является развитие лекарственной зависимости.

Панкреатические ферменты в купировании боли. Начиная с 70-х годов прошлого века, было проведено несколько экспериментальных исследований, предполагающих, что внутрипросветное действие панкреатических протеаз играет важную роль в регулировании панкреатической секреции. Было показано, что эвакуация панкреатического секрета из двенадцатиперстной кишки стимулирует экспрессию холецистокинина (ХК) и секрецию панкреатических ферментов. С другой стороны, внутридуоденальное введение трипсина или химотрипсина ингибирует экспрессию ХК и панкреатическую секрецию ферментов. Позже было доказано, что увеличение уровня в плазме крови ХК и усиление панкреатической секреции после удаления панкреатического сока из двенадцатиперстной кишки обусловлены трипсинчувствительным субстратом, секретируемым проксимальными отделами кишечника и названным впоследствии ХК-рилизинг-фактор. В присутствии трипсина ХК-рилизинг-фактор, являясь пептидом, разрушается и, таким образом, инактивируется. Белок пищи в тонком кишечнике связывает трипсин, условно конкурируя с ХК-рилизинг-фактором за фермент, и только излишек трипсина может инактивировать ХК-рилизинг-фактор. Увеличение концентрации ХК-рилизинг-фактора в просвете тонкой кишки вызывает экспрессию ХК, стимулирующего в свою очередь панкреатическую секрецию.

Аналогичный механизм обратной связи у человека был впервые описан в 1977 г. В дальнейшем несколько групп исследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или химотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточности может приводить к гиперстимуляции ПЖ высокими уровнями ХК в плазме крови и, следовательно, к болевому абдоминальному синдрому. Эти факты позволили G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов ХХ в. по данным проведенных контролируемых исследований обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи. Эффективность терапии в отношении снижения выраженности болевого абдоминального синдрома достигла 30 %, в то время как урежение приступов отмечено у 78 % больных. Несколько позже J.I. Slaff et al. и D.J. Ramo et al. были проведены контролируемые исследования, в которых получены аналогичные данные. Суммируя результаты приведенных выше исследований, можно отметить, что хороший результат применения полиферментных препаратов у больных болевой формой ХП был достигнут в 73 % случаев.

Позже были проведены два мультицентровых контролируемых исследования, в которых прием полиферментных препаратов в кишечнорастворимой оболочке во время еды не повлиял на выраженность болевого абдоминального синдрома у больных ХП. Эти результаты, по всей видимости, были обусловлены тем, что ингибирование обратной связи зависит от наличия высоких концентраций протеаз именно в просвете двенадцатиперстной кишки. Поскольку энтеросолюбильные препараты достигают максимальной активности в дистальной части двенадцатиперстной кишки, они могут быть менее эффективными в разрушении ХК-рилизинг-пептидов, а следовательно, и меньше влияют на снижение уровня ХК и соответственно уменьшение боли.

Таким образом, в последнее время укрепилось мнение, что для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина, не имеющие кислотозащитной оболочки, которые начинают активироваться в желудке и верхних отделах двенадцатиперстной кишки. Однако для защиты панкреатина от соляной кислоты эти препараты необходимо принимать с блокаторами желудочной секреции. Также существует мнение, что необходимо начинать лечение любого пациента с болевой формой ХП неэнтеросолюбильными препаратами в высокой дозе во время приема пищи в течение нескольких недель. При этом лучшие результаты достигаются при панкреатитах неалкогольной этиологии с легкой или умеренной внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.

В целом перспективными являются долгосрочные сравнительные исследования, посвященные применению кислотоустойчивых и не покрытых энтеросолюбильной оболочкой ферментных препаратов в группах больных ХП, четко рандомизированных по этиологическому фактору, тяжести течения и степени экзокринной недостаточности ПЖ. Однако отсутствие подобных исследований, по всей видимости, обусловлено тем, что длительная терапия только полиферментными препаратами у больных ХП с наличием болевого абдоминального синдрома невозможна по клиническим и этическим соображениям.

Соматостатин и октреотид. Соматостатин — природный гормон, эффекты которого включают ингибирование секреции ПЖ и цитопротективное действие, что теоретически может быть полезно в лечении ХП. Кроме того, клинические исследования показали, что соматостатин имеет антиноцицептивную активность у человека и у животных. Октреотид — синтетический пролонгированный аналог соматостатина — в ряде исследований показал хороший ингибирующий эффект в отношении экспрессии ХК, базальной и стимулированной панкреатической секреции. Длительность действия октреотида проявляется при подкожном введении, что представляется хорошей практической альтернативой для лечения ХП по сравнению с короткодействующим нативным соматостатином. К сожалению, широкомасштабных контролируемых испытаний, в которых бы оценивался эффект октреотида при болевых формах ХП, до сих пор не проведено. Короткие 3-дневные исследования, в которых применялся октреотид (100 и 150 мг 3 раза в день) не показали никакого эффекта в отношении купирования боли. В рандомизированном мультицентровом 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании оценки эффективности октреотида в дозах 40–100 мг 3 раза в сутки при ХП с выраженным болевым абдоминальным синдромом статистически достоверных результатов получено не было. Октреотид только в суточной дозе 600 мг оказался эффективным для купирования боли (65 % против 35 % в плацебо-группе).

Антисекреторные препараты. Снижения экзокринной функции ПЖ можно достичь не только прямым подавлением панкреатической секреции, но и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводило бы к уменьшению образования секретина и в определенной мере ХК. С этой целью в последние годы все чаще применяют блокаторы Н₂-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Среди Н₂-гистаминовых агонистов предпочтение отдается фамотидину, а в группе ингибиторов протонной помпы — лансопразолу и рабепразолу. В целом при сравнении эффективности разных групп антисекреторных препаратов было выявлено, что ИПП более эффективны при купировании боли у больных ХП, чем блокаторы Н₂-рецепторов гистамина. Это объясняется механизмом действия ИПП, которые подавляют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты. В 1979 году на рынке появился первый из представителей ИПП — омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семейство ИПП пополнилось другими соединениями (пантопразол, лансопразол, эзомепразол и рабепразол). Все используемые в клинике ингибиторы протонного насоса представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые различаются природой и локализацией заместителей, расположенных в пиридиновом и бензольном кольцах. Исключение составляет эзомепразол: в отличие от омепразола, который является рацематной смесью двух оптических изомеров (атом серы в молекулах ингибиторов является хиральным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол.

Действие всех замещенных бензимидазолов на секрецию соляной кислоты включает следующие этапы: всасывание из желудочно-кишечного тракта; концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток; молекулярная перестройка в кислой среде; ковалентное связывание с SH-группами Н⁺-К⁺-АТФазы.

Анализ свойств ИПП свидетельствует о том, что хотя все ингибиторы протонного насоса способны обеспечить достаточно эффективное ингибирование желудочного кислотообразования, максимально быстро развивающимся эффектом, который наступает при низких концентрациях ингибитора, обладает только рабепразол. При этом рабепразол, как и другие ингибиторы, действует необратимо, для обеспечения ингибирующего эффекта достаточно принятия лекарства один раз в день.

Помимо этого, рабепразол несколько иначе, чем другие ингибиторы протонного насоса, метаболизируется в организме. Как омепразол и эзомепразол, рабепразол элиминируется путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450: CYP 2C19 и CYP 3А4. Но для рабепразола характерно также неферментативное окисление, что снижает долю лекарства, метаболизирующегося через эти изоформы цитохрома P-450. В связи с этим по сравнению с омепразолом и лансопразолом уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми главным образом через CYP 2C19, например, варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбутамидом.

В целом анализ фармакологических и клинических эффектов свидетельствует, что рабепразол характеризуют хорошая клиническая переносимость и минимум побочных эффектов, безопасность применения, в том числе у лиц пожилого возраста, быстрая конвертация в активную форму и значительная выраженность антисекреторного действия, что позволило нам применить его для купирования боли у больных ХП. По результатам проведенных нами исследований, можно сделать следующие выводы:

1. Использование рабепразола в комплексной терапии обострения ХП безопасно и высокоэффективно за счет наиболее раннего, длительного и стойкого угнетения желудочного кислотообразования.

2. На фоне использования рабепразола отмечена более быстрая редукция болевого абдоминального синдрома, биохимических и иммунологических маркеров воспаления ПЖ.

3. С учетом полученных данных можно рекомендовать рабепразол в суточной дозе 20 мг для включения в схему комплексной терапии обострения ХП.

Таким образом, антисекреторные препараты необходимо вводить в схему комплексного лечения обострения ХП, поскольку они существенно уменьшают выраженность болевого абдоминального синдрома. Эффективное лечение ХП возможно лишь при довольно длительном снижении кислотности желудочного сока.

Другие подходы к купированию боли при хроническом панкреатите. При отработке тактики лечения болевого абдоминального синдрома у больных ХП необходимо учитывать наличие нарушений моторики желчного пузыря, модификация которой обеспечит нормальный пассаж секрета ПЖ. Гипермоторные нарушения требуют назначения спазмолитиков (гиацина бутилбромид, бенциклан, дротаверин и др.), а при гипомоторных нарушениях применяют прокинетики — сульпирид, цизаприд, домперидон в терапевтических дозах до периода стабилизации моторики. В последнее время широко используются комбинированные препараты с холеретическим и спазмолитическим действием, обладающие также и гепатостабилизирующим действием.

Отток желчи и панкреатического секрета может быть затруднен вследствие воспаления большого дуоденального соска, что требует назначения антибактериальной терапии — полусинтетических пенициллинов, препаратов тетрациклинового ряда, цефалоспоринов, макролидов, выделяющихся в достаточных концентрациях с желчью.

При дисфункции сфинктера Одди и дискинетических расстройствах кишечника, играющих немалую роль в генезе болевого абдоминального синдрома у больных ХП, хороший эффект показал селективный миотропный спазмолитик мебеверин. Препарат обладает двойным механизмом действия — блокирует натриевые каналы клеточной мембраны и поступление натрия и кальция в клетку, а также блокирует депо кальция, ограничивая выход калия из клетки, что препятствует развитию гипотонии. Поэтому при приеме мебеверина не отмечается развитие атонии кишечника, наблюдаемой в ряде случаев при применении других спазмолитиков.

Таким образом, терапевтические дозы мебеверина обеспечивают эффективное спазмолитическое действие на желудочно-кишечный и билиарный тракт. Высокая селективность в отношении гладкомышечной клетки желудочно-кишечного тракта и отсутствие системных побочных эффектов позволяют использовать этот препарат у самого широкого круга пациентов, в том числе и при лечении больных, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, глаукому, аденому предстательной железы. По экспериментальным данным, мебеверин в короткий срок нормализует моторную функцию билиарного тракта, моторику сфинктеров и сократительную способность желчного пузыря, способствует снижению литогенных свойств желчи и улучшению ее коллоидной стабильности. Соответственно отмечен хороший эффект мебеверина в лечении функциональных расстройств и боли у пациентов с желчнокаменной болезнью и после холецистэктомии, при остром холецистите, холедохолитиазе и ОП, что в целом открывает новые возможности применения препарата в панкреатологии, особенно у больных с билиарнозависимыми формами ХП.

Не так давно в Японии разработано новое направление в лечении болевого абдоминального синдрома у больных ХП — применение селективных блокаторов рецепторов ХК к ацинарным клеткам ПЖ. Эти препараты (локсиглюмид, девазепид и др.) за счет блокады рецепторов ХК на ацинарных клетках ПЖ резко снижают секрецию панкреацитов, а следовательно, и внутрипанкреатическое давление, приводя к купированию боли. Хотя данных о проведенных крупномасштабных исследованиях по применению селективных блокаторов рецепторов ХК нами пока не найдено, можно считать это направление весьма перспективным.

Алгоритмы купирования боли при хроническом панкреатите. Практическому врачу достаточно сложно разобраться в огромном перечне различных препаратов, применяемых для купирования боли у больных ХП. Поэтому мы сочли актуальным привести наиболее известные и адекватные алгоритмы, упрощающие и стандартизирующие работу практикующих врачей. В первую очередь необходимо привести алгоритм, рекомендованный ВОЗ для лечения боли в панкреатологии. Правда, этот алгоритм к настоящему моменту можно считать не совсем полным и несколько устаревшим, поскольку он разрабатывался на основе имеющихся 15 лет назад данных о патофизиологии боли и эффективности различных препаратов с позиций медицины, основанных на доказательствах.

— Ступень 1: этиотропная терапия, включая лечение алкоголизма, диета.

— Ступень 2а: периферические анальгетики (парацетамол).

— Ступень 2б: периферические + слабодействующие центральные анальгетики (трамадол, буторфанола тартрат).

— Ступень 2в: ступень 2а + нейролептик или антидепрессант.

— Ступень 3: опиоиды, факультативно ограниченные ступенью 2а.

В 1998 г. Американская гастроэнтерологическая ассоциация предложила алгоритм лечения ХП с болевым синдромом, ориентируя врача на выбор оперативной или консервативной коррекции заболевания по результатам диагностических тестов.

Для купирования боли рекомендуется прием высокой дозы традиционных полиферментных препаратов в сочетании со средствами, ингибирующими желудочную секрецию. При неэффективности вышеуказанных мероприятий проводится выбор между продолжительным приемом наркотических анальгетиков и инвазивным лечением. Согласно классическим представлениям, для купирования болевого синдрома следует применять полиферментные препараты в сочетании с антисекреторными средствами как для защиты ферментов от разрушения под действием желудочного сока, так и для создания физиологического покоя железы.

Консервативная терапия отечной формы хронического панкреатита

Больные с отечным (интерстициальным) панкреатитом должны лечиться в хирургическом отделении, однако в клинической практике бывает трудно выявить отечные изменения ПЖ, особенно при отсутствии панкреатической гиперферментемии, и больные нередко оказываются в терапевтических и гастроэнтерологических отделениях стационаров. В целом консервативная терапия отечно-интерстициальной формы ХП (можно рассматривать как эквивалент обострения ХП) должна обеспечивать решение следующих основополагающих задач:

1. Создание функционального покоя ПЖ и блокирование экзокринной функции ПЖ с последующей постепенной подготовкой органа к функциональным нагрузкам.

2. Купирование болевого статуса и предотвращение прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избежание развития деструктивного панкреатита и хирургических осложнений.

3. Дезинтоксикационная терапия.

4. Коррекция катаболических процессов.

5. Профилактика инфекционных осложнений.

Блокада экзокринной функции и создание функционального покоя ПЖ. Ведущим направлением медикаментозного воздействия при обострении ХП является уменьшение секреторного напряжения в ПЖ с уменьшением объема панкреатического сока и концентрации в нем ферментов, так как ведущая роль в патогенезе обострения и формирования клинических симптомов и осложнений принадлежит повреждающему действию собственных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсина, проэластазы и фосфолипазы А), что ведет к отеку ПЖ с последующим развитием коагуляционного некроза и фиброза. Снижение внешнесекреторной функции ПЖ должно приводить к созданию функционального покоя железы, уменьшению протокового и тканевого давления и редукции таким образом болевых ощущений.

Одним из главных направлений для создания функционального покоя ПЖ является классический подход в лечении — назначение голода на 2–5 суток с постепенным переходом на 1-й вариант диеты 5п. С учетом высокой потребности в микро- и макронутриентах у больных отечной формой ХП целесообразна нутриционная поддержка — энтеральное зондовое (тонкокишечное) и/или парентеральное питание, применение которых не вызывает секреторного напряжения ПЖ.

Существуют данные, что внутривенное и внутриартериальное введение панкреатической рибонуклеазы в дозе 2–3 мг/кг массы тела нормализует биосинтетические процессы в ациноцитах и создает функциональный покой органа. Кроме того, препарат оказывает отчетливое болеутоляющее действие, снижает ферментную токсемию, уменьшает развитие парапанкреатических осложнений. На сегодняшний день одним из основных лечебных воздействий, направленных на уменьшение давления в протоковой системе ПЖ за счет непосредственного влияния на функциональную активность органа, а также за счет уменьшения желудочной секреции (подавление секреции гастрина), является применение синтетических аналогов соматостатина. Существует мнение, что такой подход может являться профилактической мерой развития деструктивных и осложненных форм панкреатитов. Октреотид вводят по 50–100 мг подкожно с интервалом 8–12 часов на протяжении 2–3 дней. Соматостатина ацетат в связи с коротким периодом полувыведения (2–3 мин) назначают в виде непрерывной инфузии: его вводят в течение 12 часов через отдельный инфузионный тракт в центральную вену 3–3,5 мкг/кг массы тела больного в час, то есть в среднем взрослому пациенту вводится 250 мкг/ч. Сроки, дозы и кратность введения зависят от тяжести процесса, эффективности и переносимости препарата. Возникновение побочных эффектов вследствие резкого подавления функциональной активности ПЖ, таких как резкое вздутие живота, послабление стула, следует купировать полиферментными препаратами и уменьшением дозы октреотида или его отменой. В последнее время стали появляться данные, свидетельствующие о некоторой переоценке эффектов октреотида. Так, в недавнем метаанализе, посвященном сравнению эффективности человеческого соматостатина (6 исследований) и октреотида (7 исследований) при лечении ОП, было показано, что такой важный показатель, как снижение смертности, отмечен только при лечении нативным соматостатином.

Регуляторный пептид 5-лейэнкефалина (даларгин) угнетает панкреатическую и желудочную секрецию, способствует активной регенерации тканей ПЖ, обладает обезболивающим и гепатопротекторным действием. При приеме внутрь препарат разрушается кислым содержимым желудка, поэтому вводится только парентерально (1–2 мг 2 раза в сутки).

В первые часы заболевания, особенно при ОП и обострениях ХП тяжелой степени, сопровождающихся выраженной гиперферментемией и наличием мультиорганных поражений, рекомендуют внутривенное применение поливалентных ингибиторов протеаз апротинина, инактивирующих циркулирующие в кровотоке панкреатические ферменты. Однако при ХП их эффективность сомнительна; большинство проводимых исследований не подтвердили их терапевтического эффекта. Существуют указания, что эффективность ингибиторов протеаз не отличается от эффекта плацебо, что объясняется отсутствием дефицита эндогенных протеаз при атаке панкреатита. В последнее время большое количество публикаций указывает на то, что апротонин является в большей степени антикининовым, а не антитрипсиновым средством, эффективно снижающим в периферической крови активность калликреина, с последующим уменьшением синтеза брадикинина. По мнению Н.Б. Губергриц, именно этот механизм позволяет рекомендовать апротонин при гиперферментемических панкреатитах, поскольку данный препарат предотвращает «кининовый взрыв» в первые часы атаки панкреатита, и, по мнению автора, купирует боль.

В последнее время стало укрепляться мнение, что из всех блокаторов протеаз достаточно эффективным является только габексат — низкомолекулярный ингибитор трипсина. Препарат проникает в паренхиму ПЖ и парапанкреатические ткани, блокируя активированные протеазы. Габексат назначают по 100 мг внутривенно капельно на 500 мл  5% глюкозы в течение 7–10 дней от начала атаки панкреатита. Остальные препараты (апротонин) не оказывают никакого воздействия на панкреатическую секрецию, связывая ферменты только в сыворотке крови. Кроме того, эти препараты содержат «балластный» чужеродный белок, очень часто вызывая аллергические реакции. Существует мнение, что частое, в большей степени необоснованное, применение апротонина у больных ХП способствует прогрессированию внешнесекреторной недостаточности ПЖ, что, возможно, связано с аутоиммунными нарушениями, которые провоцирует апротонин.

Создание функционального покоя ПЖ достигается максимально полной блокадой желудочной секреции, что обеспечивает снижение синтеза естественных стимуляторов ее активности — ХК и секретина. Для эффективного лечения атаки ХП интрагастральный рН на протяжении всего периода обострения лечения должен быть не ниже 4,0. Ранее это контролировалось проведением непрерывной аспирации желудочного содержимого тонким зондом, однако в последние годы в связи с появлением высокоактивных антисекреторных средств такой подход используется только при наличии других показаний к его применению (фармакологически неуправляемый дуоденостаз, парез кишечника и др.). Блокаду желудочной секреции осуществляют введением фамотидина (20 мг на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы внутривенно капельно 2 раза в сутки); блокатора М₁-холинорецепторов гастроцепина (5–10 мг в 5% растворе глюкозы внутривенно капельно или внутримышечно каждые 12 часов в течение 2–3 дней); ИПП (20–60 мг/сут.) внутривенно или перорально. Продолжение приема блокаторов секреции является основным в реабилитационном периоде, отмена этих препаратов должна быть постепенной под контролем клинических проявлений, данных лабораторно-инструментальных исследований и общего самочувствия больного.

Уменьшение панкреатической секреции достигается введением антиметаболитов, цитостатиков — 5-фторурацила и фторафура, которые избирательно накапливаются в ПЖ, угнетая синтез белков. Считается, что раннее однократное или двукратное применение инфузии 5-фторурацила в дозе 10 мг/кг массы тела больного в сутки в сочетании с другими компонентами комплексной терапии приводит к регрессу клинических симптомов заболевания и снижению панкреатической гиперферментемии. Однако эти препараты обладают выраженным токсическим действием (супрессия гемопоэза и регенераторных процессов, выраженная гепатотоксичность), поэтому показания к их применению в последние годы ограничиваются и в случае их назначения могут быть рекомендованы только короткие курсы.

Купирование боли и спазмолитическая терапия. Рекомендуется парентеральное введение ненаркотических анальгетиков: кеторолака (200 мг/сут.), буторфанола тартрата (10–14 мг/сут.), трамадола (300–400 мг/сут.), баралгина (1500 мг/сут.). Повышает эффективность ненаркотических анальгетиков применение блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина (димедрол, хлоропирамин, прометазин), имеющих помимо синергичного эффекта с анальгетиками и собственное патогенетическое действие, проявляющееся в блокировании эффектов гистамина и гистаминоподобных веществ. Наряду с этим антигистаминные препараты обладают противорвотным и седативным действием. Кроме того, недавние экспериментальные исследования выявили, что они (фенкарол) изменяют внешнюю секрецию ПЖ.

Купирование болей особенно эффективно при сочетании ненаркотических анальгетиков с инъекциями спазмолитиков (атропина, метацина, дротаверина, платифиллина). Наиболее выраженным эффектом обладает хлорозил, который по спазмолитическим эффектам превосходит все М-холинолитики, в том числе атропин, примерно в 10 раз. В комплексном лечении болевого абдоминального синдрома также используют ганглиоблокаторы в общепринятых дозах (ганглерон, кватерон, пентамин), прерывающие проведение нервных импульсов через Н-холинореактивные системы. Они оказывают обезболивающее, антиспастическое и антисекреторное действие, однако их применение ограничивается выраженным гипотензивным действием.

М-холинолитики имеют большое количество побочных эффектов, из-за которых они противопоказаны при тахиаритмиях, глаукоме, аденоме предстательной железы и других заболеваниях. Поэтому в последнее время отдают предпочтение селективному М₁-холинолитику — пирензепину. Этот препарат обладает комплексом необходимых лечебных свойств: помимо упомянутого выше блокирующего эффекта на желудочную и панкреатическую секрецию он регулирует гастроинтестинальную моторику, снижает тонус сфинктера Одди и даже улучшает микроциркуляцию в ПЖ. Ограничением к применению пирензепина является дуоденостаз.

Не следует забывать, что регионарная искусственная гипотермия области ПЖ снижает активность метаболических процессов в ней, приостанавливает активацию панкреатических ферментов и кининовой системы, уменьшает отек органа и в связи с этим обладает обезболивающим эффектом. Охлаждение зоны ПЖ до 30–35 °С осуществляют с помощью специальных аппаратов или пузыря со льдом.

К препаратам немедленного действия, особенно при ишемических панкреатитах, относят нитроглицерин и амилнитрит, способный уменьшить или купировать спазм сфинктера Одди и улучшить микроциркуляцию в ПЖ. Нитроглицерин назначают внутривенно капельно в виде медленной инфузии (5–10 мг нитрополя или перлинганита на 400 мл солевого раствора) под контролем системного артериального давления и частоты сердечных сокращений. Целесообразно введение новокаина (100–250 мл 0,25% раствора внутривенно с частотой 20–40 капель в 1 минуту) под контролем гемодинамических показателей. Кроме анестезирующего эффекта новокаин тормозит активность фосфолипазы А 2 , уменьшает внутрипротоковое давление и тонус сфинктера Одди.

Выраженный болевой приступ, не купирующийся вышеперечисленными препаратами, требует подключения наркотических средств. При этом следует помнить, что морфин при лечении панкреатита противопоказан, поскольку он вызывает спазм сфинктера Одди. При выраженном болевом синдроме чаще используют промедол (1–2 мл 2% раствора подкожно), который при необходимости можно вводить каждые 4 часа в сочетании со спазмолитиками внутривенно капельно. При отсутствии эффекта от использования ненаркотических средств и промедола в течение 3–4 часов можно назначить нейролептанальгезию: 2,5–5,0 мг дроперидола вместе с 0,05–0,1 мг фентанила.

Инфузионная и дезинтоксикационная терапия. Основными задачами инфузионной терапии считается дезинтоксикация, коррекция волемии и гемореологии, электролитного равновесия и кислотно-основного состояния. Гемодилюция улучшает микроциркуляцию в ПЖ и, следовательно, предупреждает развитие панкреонекроза. Поскольку подходы к инфузионной терапии широко представлены во всех руководствах по неотложной панкреатологии и интенсивной терапии и не претерпели существенных изменений за последние годы, мы позволили себе не освещать подробно этот раздел.

Антибактериальная терапия. Профилактика инфекционных осложнений при отечном панкреатите остается вопросом серьезных дискуссий. Ряд авторов считают, что антибактериальная профилактика показана на короткий период от начала атаки, другие считают необходимым ввести антибактериальные средства в состав базисного лечения, третьи, напротив, находят такой подход чрезмерным и, более того, вредным. Сложность ситуации обусловлена тем, что при тяжелых атаках панкреатита частота инфекционных осложнений достигает 1/3 случаев, в то время как доказанной является возможность бактериальной контаминации ПЖ различными путями: гематогенным, лимфогенным, восходящим из двенадцатиперстной кишки и билиарного тракта, из системы портальной вены.

При выборе антибиотика необходимо учитывать степень его проницаемости через гематопанкреатический барьер в ПЖ и окружающие ее ткани, эффективность в отношении большинства возбудителей при панкреатогенной инфекции, побочные реакции. Защищенные пенициллины широкого спектра действия (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат), цефалоспорины III поколения (цефоперазон, цефотаксим) и цефалоспорины IV поколения (цефепим) создают минимальную подавляющую концентрацию антибиотиков для некоторых возбудителей и могут быть использованы для профилактики и лечения панкреатической инфекции. Фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин), карбапенемы (меропенем, имипенем/циластатин), метронидазол, а также комбинации (цефалоспорины III–IV поколений и метронидазол) обеспечивают высокие концентрации для большинства аэробных и анаэробных возбудителей, обладают надежным лечебным воздействием. Поскольку эффективность профилактического применения антибиотиков при ОП не установлена, мы считаем, что при отечном неосложненном панкреатите у больного без тяжелых сопутствующих заболеваний антибактериальная терапия нерациональна. При малейшем подозрении на развитие осложнений, лихорадки и при прогрессировании симптомов интоксикации антибактериальная терапия назначается незамедлительно. С учетом тяжести возможных инфекционных осложнений, отсутствия возможности неинвазивного забора материала для бактериального исследования и необходимости максимально быстрого назначения антибактериальных средств, не дожидаясь результатов бактериального исследования, целесообразно использование мощных антибиотиков широкого спектра действия, малорезистентных к известным штаммам возможных возбудителей, то есть использование принципов деэскалационной терапии.

Антибактериальная терапия с профилактической целью возможна пациентам с ВИЧ-инфекцией, вирусными гепатитами, сахарным диабетом, туберкулезом, онкопатологией и другими тяжелыми заболеваниями. Кроме того, антибактериальная терапия показана при билиарнозависимых панкреатитах, протекающих на фоне холангита, хламидийного и лямблиозного холецистита, папиллита, а также при бактериальной контаминации тонкой кишки и синдроме избыточного бактериального роста. В последнем случае предпочтение следует отдать кишечным антисептикам, не обладающим системными эффектами (интетрикс и его аналоги).

Другие лечебные подходы. При парезе желудочно-кишечного тракта, наличии тошноты и рвоты может потребоваться установка назогастрального зонда для эвакуации желудочного содержимого и периодического промывания его ледяной водой. Однако в большинстве случаев назогастральная интубация не требуется, поскольку диспептический симптомокомплекс купируется парентеральным введением метоклопрамида по 2,0 мл 2–4 раза в день. Перспективным в данной ситуации можно считать применение лингвальных форм домперидона (30–40 мг в сутки) ввиду его большей эффективности. Важным моментом в применении прокинетиков является тот факт, что эти препараты закономерно устраняют гастро- и, что более важно, дуоденостаз, чрезвычайно часто наблюдаемые при обострении ХП, прерывая таким образом один из возможных патогенетических кругов текущей атаки ХП.

В течение многих лет традиционно при обострении ХП используются антациды, лечебный эффект которых складывается из недолгого кислотоподавляющего и адсорбирующего действия, что проявляется в уменьшении давления в желудке и двенадцатиперстной кишке и редукции дуоденогастрального рефлюкса. Современными препаратами, рекомендуемыми к употреблению, могут быть алюминия фосфат, алмагель и маалокс в терапевтических дозах.

При обострении ХП часто отмечается декомпенсация инкреторной недостаточности ПЖ, что также требует коррекции. Необходимо подключение дробной инсулинотерапии с введением инсулина короткого действия в зависимости от уровня гликемии, количества вводимой глюкозы, потребления углеводов и других факторов.

Проводится разработка воздействия на медиаторы воспаления при панкреатитах в следующих направлениях: подавление активности макрофагов, блокада цитокиновых рецепторов, антитела к цитокинам и их рецепторам, противовоспалительные цитокины. Имеются единичные экспериментальные исследования, демонстрирующие эффективность моноклональных антител к фактору некроза опухоли (инфликсимаб) при отечных панкреатитах. В настоящее время известно, что торможение цитокинового каскада при обострении ХП способен вызывать и традиционно применяемый при панкреатитах пентоксифиллин, оказывающий противоотечное действие и улучшающий микроциркуляцию в ПЖ. Указывается, что антицитокиновым действием обладают также глюкокортикостероиды, цитостатики и эстрогены, однако применение этих препаратов ограничено их побочными эффектами.

Как мы отмечали ранее, ингибирующее действие на панкреатическую секрецию оказывает трипсин, который, инактивируя ХК-релизинг-фактор, блокирует продукцию ХК. Однако применение полиферментных препаратов у больных отечными формами ХП остается предметом дискуссий. Противники назначения полиферментных препаратов при отечных формах ХП выдвигают основной аргумент: панкреатические ферменты, в том числе и экзогенные, всасываются в дистальных отделах тонкой кишки и усиливают таким образом панкреатическую ферментемию со всеми вытекающими из этого последствиями. Этот механизм позволяет согласиться с мнением о нежелательном назначении ферментных препаратов у больных гиперферментемическими панкреатитами, по крайней мере до периода реконвалесценции. Однако более часто мы наблюдаем атаки ХП, сопровождающиеся отечно-интерстициальными изменениями без выраженной гиперферментемии. По данным, полученным на нашей кафедре, применение креона (50 000 EД FIP в сутки) в комплексной терапии обострения ХП при наличии умеренной панкреатической гиперферментемии ни в коей мере не усилило последнюю, однако эффективность купирования боли в большей степени зависела от типа и суточной дозы антисекреторных препаратов. В дальнейшем при дифференцированном назначении полиферментных препаратов в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности (50, 100 и 150 тыс. ЕД FIP — при сохранной экзокринной функции, умеренной и тяжелой экзокринной недостаточности соответственно) нам удалось купировать болевой абдоминальный синдром в сроки до 4 недель у 98 % больных. Безусловно, следует учитывать тот факт, что терапия была комбинированная и исследование не носило характер сравнительного, его дизайн был составлен для несколько других целей. Однако анализ полученных результатов косвенно свидетельствует об эффективности полиферментных препаратов для купирования боли у больных с обострением ХП. Таким образом, наши данные согласуются с мнением, имеющим широкую поддержку среди гастроэнтерологов, что у больных отечными формами ХП без выраженной гиперферментемии обосновано назначение полиферментных препаратов с момента начала перорального питания.

Назначение панкреатических ферментов, содержащих компоненты желчи, противопоказано при обострении ХП, поскольку последние способны усиливать секреторное напряжение ПЖ. Поэтому препаратами выбора при ХП являются препараты панкреатина в чистом виде.

Заместительная полиферментная терапия

Показаниями для проведения заместительной ферментной терапии при ХП с внешнесекреторной недостаточностью являются: стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки; прогрессирующая трофологическая недостаточность; стойкий диарейный синдром и диспептические жалобы. На первый взгляд, лечение синдрома мальабсорбции, возникающего у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, кажется достаточно легким, поскольку банальный пероральный прием экзогенных панкреатических ферментов с заместительной целью должен быть весьма эффективным. Однако полная коррекция стеатореи достигается не так часто.

Так, клиническая манифестация экзокринной недостаточности ПЖ зависит от ряда вторичных факторов, включающих особенности гастроинтестинальной моторики, желудочной, билиарной и тонкокишечной секреции, абсорбции, секреции гормонов и последствий абдоминальной хирургии (состояние после резекции желудка и гастроэктомии, холецистэктомии и др.). Коррекция вышеуказанных нарушений может способствовать не только уменьшению проявлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному ее купированию. Поэтому многие авторы предпочитают разделение экзокринной недостаточности ПЖ на 2 типа — первичную и вторичную. Вторичная панкреатическая недостаточность развивается, когда ферменты ПЖ не активируются, либо инактивируются в кишечнике. Следует отметить, что у больных ХП вторичная панкреатическая недостаточность может развиться на фоне как сохранной экзокринной функции ПЖ, так и первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее.

Важнейшими факторами, затрудняющими проведение эффективной заместительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных препаратов и пищевого комка, что наблюдается при нарушениях пассажа (сахарный диабет, стеноз привратника, состояние после ваготомии, автономные нейропатии и т.д.), а также при применении ферментных препаратов сравнительно большого размера.

Таким образом, галеническая форма препарата является важным фактором, определяющим эффективность лечения. Большинство ферментных препаратов выпускается в виде драже или таблеток в кишечнорастворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения соляной кислотой желудочного сока. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в двенадцатиперстной кишке. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения. Если таблетка или драже длительное время находятся в желудке, энтеросолюбильная оболочка разрушается, а находящиеся внутри ферменты инактивируются.

Одним из вариантов возможного решения этой задачи явилось появление на рынке препаратов, содержащих кислотоустойчивые ферменты растительного и грибкового происхождения, не нуждающихся в кислотозащитной оболочке. Однако эффективность применения кислотоустойчивой липазы грибкового происхождения значительно уступает препаратам панкреатина (примерно в 75 раз).

Поскольку максимальное физиологическое постпрандиальное поступление панкреатической липазы составляет приблизительно 140 000 ЕД/час в течение 4 часов после еды, а мальабсорбция не развивается, если в двенадцатиперстную кишку попадает более 5 % от нормальной максимальной продукции фермента, то для коррекции стеатореи необходимо обеспечить поступление около 28 000 ЕД липазы в течение 4 часов постпрандиального периода. В настоящее время имеется большое количество различных полиферментных препаратов, содержание липазы в которых достаточно сильно варьирует (в пределах 0–25 000). Соответственно для коррекции стеатореи необходимо использовать препараты только с высоким содержанием липазы. Однако на практике наиболее часто применяемыми оказываются препараты с содержанием липазы в одной таблетке (драже) в пределах 3500–6000 ЕД. Соответственно минимальной эффективной разовой дозой для коррекции стеатореи будет прием, по крайней мере, 5–8 драже или таблеток. Однако данные относительные расчеты, несмотря на свою показательность, не учитывают того факта, что большая часть применяемой липазы может быть инактивирована либо не активирована у больных с преимущественно вторичным механизмом панкреатической недостаточности. В этом случае следует говорить не о 5–8 таблетках, а скорее — о 20–30 таблетках на прием пищи, что невозможно по психологическим причинам. Таким образом, становится понятно, почему традиционно используемое меньшее количество экзогенно принимаемых ферментов уменьшает стеаторею, но не ликвидирует ее. Поэтому применение энтеросолюбильных таблетированных полиферментных препаратов панкреатина, особенно в традиционных дозах, и ферментных препаратов растительного происхождения для лечения экзокринной недостаточности ПЖ практически бесполезно.

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в двенадцатиперстную кишку были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде микротаблеток (панцитрат) и микросфер (креон, ликреаза), диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты энтеросолюбильными оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микросферы или микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.

Таким образом, препаратом первого выбора при ХП с экзокринной недостаточностью можно считать креон. Широко используемый мезим форте в дозах 3–6 таблеток в сутки можно применять только для коррекции дисфункции ПЖ, возникающей при погрешностях в питании. Креон с активностью 25 000 ЕД липазы способен полностью заменить экзокринную функцию ПЖ.

Ферментные препараты при ХП с внешнесекреторной недостаточностью назначают пожизненно, однако доза может варьировать в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения больным диеты. Таким образом, решение о выборе дозы ферментного препарата должно приниматься индивидуально для каждого больного. Мы считаем, что при выборе концентрации активности ферментов, входящих в состав препарата, необходимо руководствоваться данными активности фекальной эластазы, снижение содержания которой свидетельствует о нарушении экзокринной функции ПЖ и, соответственно, о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Эластазный тест в настоящее время самый информативный из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ, и в то же время он широко доступен. Ряд проведенных нами исследований, где использовалась методика подбора дозы полиферментного препарата у больных ХП, показал клиническую целесообразность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы. В зависимости от уровня диагностированной по данным эластазного теста внешнесекреторной недостаточности назначается дифференцированная полиферментная терапия. Больным ХП с нормальной экзокринной функцией ПЖ можно назначать курсовой прием креона в дозе до 50 000 ЕД липазной активности в сутки с целью коррекции симптомов диспепсии, при метеоризме и болевом абдоминальном синдроме. Больным с экзокринной недостаточностью рекомендуются более высокие стартовые дозы полиферментных препаратов. Для достижения максимального эффекта ферментные препараты должны приниматься в самом начале еды и по возможности фракционно во время еды (при приеме более 1 капсулы).

Несмотря на правильный выбор ферментного препарата для заместительной терапии и его стартовой дозы, последнюю нередко приходится корректировать как ввиду ее возможной неэффективности, так и при ее эффективности — с целью попытки уменьшения суточной дозы для достижения более экономичной схемы терапии.

Для этого больные должны быть детально проинструктированы о режиме приема препаратов, поскольку для обеспечения оптимального воздействия лекарственных средств нужны определенные усилия со стороны пациентов — четкое выполнение данных им рекомендаций. Поэтому в последнее время большое значение придается достижению комплайенса — хорошей совместной работы врача и пациента.

При клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критериями адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов служат увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), уменьшение метеоризма.

У части больных с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения препаратов, ослабляющих кишечную перистальтику (лоперамид, мебеверин и др.). С симптоматическими целями могут применяться короткие курсы вяжущих и обволакивающих средств. Следует помнить, что моторика кишечника очень часто нарушена у больных сахарным диабетом и у пациентов, перенесших ваготомию (обе ситуации у пациентов с ХП, к сожалению, не редкость), кроме того, часто встречается синдром избыточного бактериального роста, снижающий эффективность заместительной полиферментной терапии. Поэтому считается, что для наиболее адекватной терапии экзокринной недостаточности необходимо обязательное включение в состав лечебного комплекса препаратов, устраняющих нарушения микробиоценоза кишечника (про- и пребиотики).

Поскольку при первичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ снижается секреция бикарбонатов, развивается ацидификация двенадцатиперстной кишки. Низкие значения интрадуоденального рН приводят к инактивации принимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов. Даже в случае приема микросфер креона при интрадуоденальных значениях рН менее 4 растворение энтеросолюбильной оболочки произойдет только в проксимальном отделе тощей кишки, что не приведет к адекватной коррекции мальдигестии. Кроме того, при низких значениях дуоденального pH уменьшается концентрация мицелл желчных кислот и липидов, что вызывает преципитацию желчных кислот даже при нормальной постпрандиальной секреции желчи у пациентов с экзокринной недостаточностью ПЖ. Подъем интрадуоденального pH на фоне приема блокаторов желудочной секреции предотвращает осаждение желчных кислот и улучшает переваривание липидов. Поэтому для достижения максимального терапевтического действия ферментов рекомендуется сочетать их прием с антацидами, ИПП, причем дозы и режим приема этих препаратов подбираются индивидуально.

Нутритивная поддержка складывается из рекомендаций общего характера: высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут.), снижение на 50 % от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл. Пищевой рацион обогащается витаминами, в первую очередь жирорастворимыми. Рекомендуется принимать витаминно-минеральные комплексы, содержащие высокие дозы витаминов и микроэлементов с антиоксидантной активностью. Больным с развитием трофологической недостаточности в зависимости от тяжести состояния назначается парентеральное, энтеральное либо комбинированное питание. В качестве парентерального питания используются растворы аминокислот, глюкозы, электролитов и микроэлементов, жировые эмульсии, витамины. Для энтерального питания применяют специальные смеси для зондового питания (в тяжелых случаях) в качестве добавки к пище либо единственного источника перорального питания.

В заключении следует отметить, что при выборе схемы консервативного лечения ХП необходим индивидуальный подход с учетом степени экзокринной и трофологической недостаточности, выраженности болевого абдоминального синдрома и эндокринных расстройств. От адекватности назначенной терапии и выполнения больным предписанных врачом рекомендаций зависит прогноз течения болезни.