Газета «Новости медицины и фармации» 3(308) 2010

В соответствии с 7-м отчетом Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления (JNC 7), фармакологическая терапия гипертензии 1-й степени должна начинаться с монотерапии. При этом если целевые уровни давления не достигаются, доза препарата может повышаться. Кроме того, рекомендуют использовать комбинации препаратов в том случае, если систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) соответственно на 20 и 10 мм рт.ст. выше заданной цели. У пациентов со 2-й степенью АГ лечение рекомендуют начинать с комбинированного назначения антигипертензивных препаратов, хотя в некоторых случаях может быть показана и монотерапия [2–5]. Целевые уровни АД при 1-й и 2-й степени АГ у пациентов с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений составляют < 140/90 мм рт.ст., у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений < 130/85 мм рт.ст., у пациентов с очень высоким риском < 130/80 мм рт.ст. У пациентов с нефропатией и протеинурией > 1 г/л рекомендуется снижать АД < 120/75 мм рт.ст. Во всех вышеперечисленных случаях, если это возможно, необходимо снижать АД до как можно более низких цифр (≤ 120/80 мм рт.ст.) [1].

Олмесартан медоксомил (ОМ) является новейшим лекарственным средством из группы блокаторов AT1-рецепторов к ангиотензину II (сокращенное название группы — АРА). При проведении сравнительных исследований было обнаружено, что он обладает большей антигипертензивной эффективностью по сравнению с другими препаратами из той же группы [6–10]. Олмесартан медоксомил можно сочетать с тиазидным диуретиком (главным образом гидрохлортиазидом (ГХТ)) и/или блокатором кальциевых каналов для повышения его эффективности у пациентов, не отвечающих на монотерапию [1, 4, 5].

Методы

Дизайн исследования и пациенты

Настоящее исследование было выполнено как открытое, многоцентровое и проспективное. Пациентов включали в исследование в соответствии со следующими критериями.

Критерии включения:
— возраст 30–75 лет;
— для женщин репродуктивного возраста в начале исследования тест на беременность должен быть отрицательным;
— эссенциальная гипертензия 1-й и 2-й степени (диастолическое давление ≥ 90 и < 110 мм рт.ст., систолическое давление ≥ 140 и < 180 мм рт.ст.):
1) отсутствие лечения не менее 2 недель до включения в исследование;
2) если больной получал неэффективное лечение, прекратить его, период «вымывания» препарата должен составить 14–21 день;
— пациент должен подписать специальную форму информированного согласия на участие в исследовании;
— отсутствие в анамнезе психических расстройств.

Критерии исключения:
— если участие в исследовании угрожает здоровью и безопасности пациента;
— сердечно-сосудистые заболевания:
1) гипертензия 3-й степени (артериальное давление ≥ 180/110 мм рт.ст.) или вторичная гипертензия;
2) гипотензия (систолическое давление < 100 мм рт.ст.), возникшая в любой момент исследования;
3) инфаркт миокарда с хирургическими вмешательствами в предыдущие 6 месяцев или без них;
4) застойная сердечная недостаточность, отек легких, поражения клапанов или ревматическая кардиопатия;
5) инсульт в течение последних 6 месяцев;
6) клинически значимые расстройства в образовании и проведении сердечных импульсов или другие клинически значимые аритмии;

— сопутствующие заболевания:
1) неконтролируемый сахарный диабет (во время обследования больного и в анамнезе, и/или уровень тощаковой глюкозы > 160 мг/дл);
2) нарушения почечной функции, клинически значимые печеночные, желудочно-кишечные, неврологические, гематологические или сердечно-сосудистые заболевания;
3) подагра, симптоматическая гиперурикемия;
4) водно-электролитные расстройства;
5) тяжелые и/или активные аутоиммунные или эндокринные заболевания;
6) неопластические, психиатрические или инфекционно-контагиозные заболевания;

— другие:
1) употребление алкоголя или наркотиков;
2) прием лекарственных средств, запрещенных протоколом исследования;
3) гиперчувствительность к компонентам любого из тестируемых препаратов;
4) беременные или кормящие женщины, женщины, которые хотят забеременеть, женщины с положительным мочевым тестом на беременность (в любой момент исследования).

Протокол исследования

Во время скринингового визита (СВ) для дальнейшего участия в исследовании были отобраны пациенты, соответствующие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения. Уже с первого визита больные начинали получать исследуемый препарат; в дальнейшем терапию меняли по алгоритму в соответствии с намеченной схемой лечения (рис. 1).

Схема лечения

Исследование включало 4 фазы терапии, причем каждая из них длилась от 4 до 9 недель (рис. 1А). Результаты измерения АД на 4, 8 и 9-й неделе были тем критерием, который влиял на смену фазы лечения, поскольку позволял определить, требуется повышение дозы препаратов или нет. Если пациент имел АД ≥ 140/90 мм рт.ст., то его немедленно переводили на следующую фазу лечения. Если АД было ≥ 130/85 и < 140/90 мм рт.ст., то дозу препаратов не увеличивали и сохраняли без изменений еще на 4 недели (всего 8 недель). При необходимости терапия могла быть продолжена еще на одну неделю (до 9-й недели). Мониторирование АД в домашних условиях (МАДДУ) выполняли только на 9-й неделе лечения, и полученные значения сравнивали с целевым значением АД < 130/85. Если этот уровень не был достигнут, пациента переводили на следующую фазу лечения (рис. 1Б).

Основная цель МАДДУ, проводимого в рамках настоящего исследования, сводилась к тому, чтобы оценить процент пациентов, у которых спустя 8 недель лечения проявляется «эффект белого халата» (повышение АД в присутствии врача. — Прим. перев.). Эта информация никак не влияла на ход работы, использовалась лишь в апостериорном анализе и закладывала перспективу для ее применения в новых клинических исследованиях. В частности, было установлено, что МАДДУ обладает гораздо большей прогностической ценностью, чем артериальное давление, измеренное в больнице.

Достижение величины АД < 130/85 считалось признаком терапевтической эффективности. По достижении этих значений пациент прекращал свое участие в исследовании. Напротив, те пациенты, у которых не достигался намеченный уровень АД по окончании всего курса лечения, отражали неэффективность назначенной терапии (рис. 1).

Показатели эффективности лечения

Показателем эффективности лечения был уровень АД у пациентов — среднее из трех измерений в положении сидя. Оценку АД производили при каждом визите пациентов, даже после МАДДУ. В соответствии с рекомендациями IV DBHA измерение АД всегда выполняли утром на одной и той же руке (во время скринингового визита выбирали руку с наиболее высоким давлением) с помощью одного и того же прибора (OMRON HEM-705CP).

Анализ показателя эффективности позволял нам определить процент пациентов, достигших целевых значений АД < 130/85. Следует отметить, что в соответствии с современными руководствами большинство больных, включенных в наше исследование, имело 1-ю и 2-ю степень АГ. Следовательно, в рамках нашего исследования рассматриваются пациенты с достаточно высоким уровнем АД. Пациенты со 2-й степенью АГ (примерно 50 % от всей выборки) с самого начала характеризовались умеренным риском развития осложнений. Если же у них присутствовали еще какие-либо факторы риска (с учетом критериев исключения, к таковым относился только неконтролируемый сахарный диабет, выявленный на основании клинических симптомов и/или гликемии > 160 мг/дл), то их считали имеющими высокий риск развития осложнений. У таких пациентов в ходе исследования производили клиническую оценку деятельности сердечно-сосудистой системы, регистрацию электрокардиограмм и изучение лабораторных показателей.

Важно отметить, что хотя величина снижения АД варьирует среди пациентов, в соответствии с IV DBHA и V DBHA там, где возможно, АД должно быть снижено < 120/80 мм рт.ст. Подобная рекомендация основана на исследовании Lewington и соавт. [13], которые показали, что риск развития инсультов мозга и острых инфарктов миокарда увеличивается в 2 раза при повышении АД с 115/75 до 135/85 мм рт.ст.

Динамическое наблюдение за изменением АД позволило достичь вторичных целей исследования: оценить влияние длительности терапии (4 или 8 недель) ОМ (олмесартан медоксомил), ОМ/ГХТ (олмесартан медоксомил + гидрохлортиазид) и ОМ/ГХТ + АМЛО (олмесартан медоксомил + гидрохлортиазид + амлодипин) на уровень АД, а также оценить безопасность перечисленных режимов терапии.

Статистика

Размер выборки рассчитывали исходя из того, что исследование будет открытым и будет состоять из 4 последовательных фаз; в каждой фазе процент пациентов, у которых терапия была эффективной, будет различным, однако от 1-й к 4-й фазе он будет прогрессивно увеличиваться. С учетом всего этого оказалось, что для получения статистических различий выборка должна включать 154 валидных пациента. Риск получения ложнопозитивного результата составил 5 %, ложнонегативного — 10 %.

Результаты

Распределение пациентов и их исходная характеристика

В общей сложности были отобраны 459 пациентов, 276 из которых не прошли скрининговый отбор. В результате исследуемую популяцию составили 183 больных — каждый из них получил хотя бы одну дозу олмесартана медоксомила 20 мг. В последующем 39 пациентов были исключены из исследования: 12 — вследствие плохой приверженности к лечению или нарушений протокола, 7 полностью прекратили соблюдать протокол исследования, 4 не соответствовали критериям включения, у 2 в ходе исследования проявились критерии исключения, у 9 развились осложнения или они использовали запрещенные препараты, 5 — вследствие ошибок при распределении лекарств. Таким образом, успешно завершили исследование 144 пациента.

Исходные данные о пациентах, собранные при первом визите (В1), — основные демографические данные, предшествующее антигипертензивное лечение, индекс массы тела (ИМТ), САД, ДАД, частота сердечных сокращений (ЧСС) — представлены в табл. 1. Эти данные включают основные демографические характеристики всех 183 пациентов, изначально включенных в исследование.

Эффективность

Среднее АД у 183 пациентов на момент включения в исследование составило 158/97 мм рт.ст. (табл. 1). Поскольку данная популяция в своей первоначальной численности не смогла закончить исследование, для нее не оценивали среднее АД по состоянию на конец исследования и не проводили анализ эффективности лечения.

В начале исследования среднее АД у тех 144 больных, которые успешно завершили исследование, составило 158/97 мм рт.ст. В конце исследования среднее АД составило 125/78 мм рт.ст.

Количество пациентов, подвергавшихся оценке в каждой из 4 фаз исследования, составило соответственно 144, 106, 73 и 32 (рис. 2).

При использовании олмесартана медоксомила 20 мг в виде монотерапии у 26 % пациентов АД достигало целевого уровня < 130/85 мм рт.ст. При добавлении ГХТ 12,5 мг давление достигало целевых значений еще у 23 % пациентов (в общей сложности лечение было эффективным у 49 % больных). При использовании ОМ/ГХТ 40/25 мг контроль над давлением был установлен суммарно у 74 % пациентов. К концу исследования целевые значения АД < 130/85 мм рт.ст. были достигнуты в общей сложности у 86 % из 144 пациентов (рис. 2). Снижение САД и ДАД для каждой из 4 фаз лечения составило соответственно –30,5 и –19,1 мм рт.ст.; –34,8 и –21,6 мм рт.ст.; –27,1 и –15,5 мм рт.ст.; –28,6 и –15,3 мм рт.ст. Если проанализировать только тех пациентов, у которых давление достигало целевого уровня (n = 124), то снижение САД и ДАД для каждой из 4 фаз лечения составило соответственно –30,5 и –19,1 мм рт.ст.; –34,8 и –21,6 мм рт.ст.; –34,2 и –9,8 мм рт.ст.; –44,4 и –20,0 мм рт.ст. (рис. 3).

Что касается влияния длительности лечения на взаимоотношение «доза — ответ» при использовании тестируемых нами препаратов во время каждой из фаз лечения (их длительность варьировала от 4 до 9 недель), то было обнаружено, что у 60,4 % (n = 87) пациентов рекомендуемые уровни АД (< 130/85 мм рт.ст.) достигались спустя 4 недели терапии, у 18,1 % (n = 26) — спустя 8 недель терапии и у 7,6 % (n = 11) — спустя 9 недель терапии.

Количество пациентов, у которых МАДДУ предотвратило переход в следующую фазу схемы лечения (то есть не повышалась доза и не добавлялись новые препараты. — Прим. перев.), составило 80 % (n = 16) от тех 20 пациентов, которые на 9-й неделе лечения получали ту же терапию, что и в предшествующие 8 недель.

Среди 144 пациентов снижение САД ≥ 20 мм рт.ст. наблюдалось у 87,5 % больных, при этом среднее снижение составило –36 мм рт.ст.; снижение ДАД ≥ 10 мм рт.ст. наблюдалось у 92,4 % больных со средним снижением –20 мм рт.ст. Среди пациентов со снижением САД ≥ 20 мм рт.ст. и снижением ДАД ≥ 10 мм рт.ст. у 86 % больных наблюдалось уменьшение САД –36 мм рт.ст. и уменьшение ДАД –20 мм рт.ст.

Среди пациентов, которые на фоне терапии достигали рекомендуемого уровня АД, но в начале исследования имели АГ 1-й степени (n = 56), среднее снижение САД и ДАД для каждой из 4 фаз лечения составило соответственно –28,8 и –17,6 мм рт.ст.; –31,1 и –17,6 мм рт.ст.; –31,0 и –17,4 мм рт.ст.; –30,8 и –14,7 мм рт.ст.

Аналогично среди пациентов с АГ 2-й степени среднее снижение САД и ДАД составило соответственно –35,7 и –23,6 мм рт.ст.; –37,8 и –22,7 мм рт.ст.; –38,8 и –21,4 мм рт.ст.; –44,5 и –21,5 мм рт.ст. (рис. 4). Достижение целевых значений АД у этих пациентов представлено на рис. 5.

Безопасность

Общая частота побочных эффектов, проявившихся во время лечения, составила 21,5 %. Основными из них были: головная боль (3,5 %), тревога (1,4 %), поясничная боль (1,4 %), головокружение (1,4 %) (табл. 2). Не было сообщено ни об одном случае отека нижних конечностей даже при использовании ОМ/ГХТ + АМЛО в дозе 40/25 + 5 мг.

Обсуждение

Низкая частота контроля АД и необходимость его существенного снижения у пациентов с АГ и дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска указывает на необходимость разработки эффективных стратегий антигипертензивного лечения. Хорошо известно, что в США доля пациентов с неконтролируемой гипертензией довольно высока и составляет около 64,9 %.

В случае гипертензии 1-й степени руководства рекомендуют начинать фармакологическое лечение с монотерапии. При невозможности достичь целевых уровней АД доза может быть увеличена. У пациентов с гипертензией 2-й степени при неэффективности монотерапии рекомендуют использовать комбинированную терапию. Говоря о целевом уровне АД < 130/85 мм рт.ст., использованном в настоящем исследовании в качестве критерия эффективности, необходимо помнить, что большинство пациентов, принявших участие в исследовании, имели умеренный или высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, у пациентов были сопутствующие заболевания, особенно сахарный диабет, которые не рассматривали в качестве критериев исключения (хотя все остальные критерии включения/исключения, предопределенные протоколом, были соблюдены). В этих условиях достижение целевого уровня АД, установленного для пациентов с гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (а также с сахарным диабетом), улучшает прогноз для артериальной гипертензии и одновременно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений [1, 14].

С целью воспроизведения условий реальной клинической практики было разрешено изменение дозы, каждые 4 недели производили оценку эффективности лечения. Отрезок времени длиной в 4 недели — это период, достаточный для развития полного эффекта олмесартана медоксомила.

В рамках настоящего исследования были использованы три антигипертензивных препарата из различных фармакологических групп: олмесартан медоксомил (блокатор ангиотензиновых рецепторов), гидрохлортиазид (тиазидный диуретик) и амлодипина бесилат (блокатор кальциевых каналов). Олмесартан блокирует АТ1-рецепторы на более продолжительное время и имеет высокую скорость связывания, что обусловливает его более высокую антигипертензивную активность по сравнению с другими АРА. Эти факты подтверждают результаты нескольких сравнительных клинических исследований [6–10]. Если необходимо назначить комбинированную терапию для достижения целевых уровней АД, то наиболее частой комбинацией является сочетанное назначение тиазидного диуретика (обычно гидро­хлортиазида) и блокатора кальциевых каналов [1].

Как известно, гидрохлортиазид активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что делает эффективной его комбинацию с АРА. Гидрохлортиазид — тиазидный диуретик, который оказывает влияние на механизмы всасывания электролитов в почечных канальцах, прямо увеличивая выделение натрия и хлора примерно в эквивалентных количествах [15].

Амлодипина бесилат — блокатор кальциевых каналов из подгруппы дигидропиридинов. Он предотвращает поступление кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудов, обусловливая уменьшение периферического сопротивления сосудов [6].

При комбинировании антигипертензивных средств необходимо следовать тому правилу, что не стоит комбинировать два препарата с одинаковым механизмом действия. В связи с этим назначение амлодипина в дополнение к АРА + ГХТ как нельзя лучше способствует установлению контроля над гипертензией у подавляющего количества больных [1, 3, 5].

При анализе исходных демографических характеристик, полученных в рамках настоящего исследования, обращает на себя внимание высокий процент гипертензивных пациентов в возрасте от 50 до 59 лет — 35,5 %, затем следуют пациенты в возрасте от 40 до 49 лет — 26,8 %. В общей сложности из всех пациентов исследования 53 % — женщины, 59,6 % — белые, 53,6 % — не лечились по поводу АГ.

Из тех пациентов, которые ранее получали лечение и не имели контролируемого давления (АД не опускалось ниже 140/90 мм рт.ст.), 58,8 % использовали монотерапию. Наиболее часто применяемым препаратом был гидрохлортиазид, используемый как в виде монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами.

В начале исследования среднее САД было 158 мм рт.ст., среднее ДАД — 97 мм рт.ст. Средний ИМТ был квалифицирован как свидетельствующий об избыточном весе (24,9–29,9 кг/м2). В соответствии с V DBHA, избыточная масса тела является фактором, предрасполагающим к гипертензии, и может быть ответственной за 20–30 % случаев АГ.

В соответствии с данными Caro и соавт. [16], правильный выбор первого назначаемого препарата имеет большое значение для формирования долговременной приверженности больных к антигипертензивной терапии. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что использование АРА, такого как олмесартан медоксомил, к которому при необходимости может быть добавлен тиазидный диуретик, а затем и блокатор кальциевых каналов, является эффективной и безопасной схемой лечения АГ. Учитывая тот факт, что у 81 пациента (56,2 %) наблюдалась АГ 2-й степени, нужно было значительно снизить САД и ДАД и достичь целевого уровня АД < 130/85 мм рт.ст. Возможно, давление опускалось даже ниже — мы не могли этого видеть, поскольку как только достигались целевые значения АД, больной в соответствии с протоколом тут же прекращал свое участие в исследовании. Лечение несколькими препаратами хорошо переносилось в течение всего времени исследования, без увеличения частоты побочных эффектов в связи с дополнительным назначением гидрохлортиазида или амлодипина.

Отсутствие сообщений об отеках нижних конечностей может быть связано с методологией самого исследования, поскольку больному не были предложены специальные вопросы для выявления этого специфического побочного эффекта. Больным была сформулирована общая просьба сообщать о тех изменениях, которые будут наблюдаться в ходе лечения. В отсутствие данного побочного эффекта могут вносить вклад и другие факторы, например короткая продолжительность терапии и малое количество пациентов, получавших лечение амлодипином.

Использование АРА в качестве препаратов первой линии при лечении гипертензии — известный и часто используемый подход, поскольку эти препараты эффективны и имеют высокий профиль безопасности, к тому же способны улучшать защиту оргнов-мишеней [1].

В исследовании, выполненном Neutel и соавт. [17], было показано, что назначение олмесартана медоксомила вместе с гидрохлортиазидом и амлодипином, несмотря на некоторые различия во времени и дозах, спустя 24 недели приводило к достижению целевого уровня давления < 130/85 у 87,7 % пациентов. Эти данные очень близки тем, которые были получены в настоящем исследовании (86 %).

Izzo и соавт. [18] исследовали пациентов с изолированной систолической гипертензией (2-я степень). Была назначена пошаговая терапия сначала олмесартаном медоксомилом, а затем его комбинацией с гидрохлортиазидом (20, 40, 40/12,5, 40/25 мг). В результате было выяснено, что у 70,4 % пациентов давление снижалось до целевого уровня < 140/90 мм рт.ст., а у 15,4 % пациентов — до целевого уровня < 120/80 мм рт.ст. Таким образом, полученные нами данные об эффективности и безопасности пошаговой терапии олмесартаном медоксомилом и его комбинациями сопоставимы с данными других исследований, опубликованных в американской литературе.

Монотерапия олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг также оказалась эффективной, поскольку у 26 % пациентов давление снижалось до целевого уровня. Oparil и соавт. [9, 10] сообщили о том, что монотерапия олмесартаном медоксомилом в той же дозе спустя 8 недель приводила к достижению целевого уровня давления у 12,5 % пациентов. В обоих исследованиях оценку эффективности терапии производили у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени.

В упомянутом выше 8-недельном исследовании изучили пациентов с пограничным уровнем давления — ниже 140/90, но выше 130/85 — в условиях монотерапии олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг. Это дало возможность оценить влияние времени на формирование терапевтического ответа к назначенному препарату. В итоге оказалось, что у 25,7 % пациентов давление снижалось без дальнейшего увеличения дозы препарата.

Исследование на 9-й неделе (пациенты, которые 8 недель получали одну и ту же дозу препаратов, и при этом их АД удерживалось на пограничном уровне — было меньше 140/90, но выше 130/85) помогло определить процент пациентов, у которых МАДДУ позволяло устранить «эффект белого халата». При этом у 80 % пациентов давление снижалось до целевых уровней и отпадала необходимость переходить к другой фазе лечения (повышать дозу или добавлять еще один антигипертензивный препарат) (мы исходили из того, что нормальные значения АД при МАДДУ < 135/85).

Снижение АД, наблюдаемое в настоящем исследовании у пациентов, имевших в самом начале АГ 1-й и 2-й степени, было в среднем несколько большим, чем в исследовании Neutel и соавт. [19]. Кроме того, было обнаружено, что пациентам с АГ 2-й степени для достижения целевых уровней давления необходимо назначать комбинированную терапию (рис. 4, 5). То есть, как и рекомендует V DBHA, у этих пациентов лечение необходимо начинать с комбинированной терапии, что поможет им достичь целевых уровней АД.

В основе настоящего исследования была клиническая деятельность врачей, которые определяли дальнейшие направления лечения, поэтому не было необходимости выполнять рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Основной критерий эффективности лечения — уровень АД — был получен в соответствии со строгими критериями и методологией: следование рекомендациям V DBHA для измерения АД, использование стандартного цифрового устройства для измерения АД, величину АД получать как среднее значение из трех замеров. На основании уровня АД принимаются дальнейшие решения: достигнуто ли целевое давление и должен ли больной выйти из исследования? Перевести ли больного на следующую фазу терапии? Сохранить ли прежнюю дозу препаратов и наблюдать ли за больным еще 4 недели? При проведении исследования был приложен максимум усилий для того, чтобы не возникали ошибки по вине пациентов и врачей, что говорит в пользу высокой точности полученных данных.

Выводы

В ходе исследования была изучена пошаговая терапия артериальной гипертензии препаратами из разных фармакологических групп, с контролем эффективности лечения через каждые 4 недели. Было показано, что предложенная схема лечения является обоснованной и достаточно эффективной.

Было обнаружено, что назначение олмесартана медоксомила для монотерапии и комбинированной терапии артериальной гипертензии является эффективным и безопасным подходом. Среди пациентов с артериальной гипертензией 1-й и 2-й степени (среднее давление 158/97 мм рт.ст.) у 86 % больных на фоне проводимой терапии происходит снижение давления до уровня 130/85 мм рт.ст. Кроме того, значительно снижается систолическое (максимум на 44 мм рт.ст.) и диастолическое (максимум на 22 мм рт.ст.) давление без увеличения частоты развития побочных эффектов (максимальные снижения взяты за весь период исследования. — Прим. перев.). Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенный нами подход является эффективным и безопасным при лечении артериальной гипертензии.

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко