Газета «Новости медицины и фармации» 12(218) 2007

В.К. Чайка, член-корр. АМН Украины,
д.м.н., профессор; Н.В. Гребельная,
Донецкий региональный центр охраны
материнства и детства

Пиелонефрит относится к неспецифическим бактериальным инфекциям органов мочевой системы с преимущественным вовлечением в патологический воспалительный процесс тубулоинтерстициальной ткани и чашечно-лоханочной системы почек. Основными этиологическими агентами при пиелонефрите выступают энтеробактерии (80,2 %): эшерихии (80–90 %), клебсиеллы (7–20 %), протеи (9–16 %), стрептококки (4–10 %), энтерококки (5–15 %), стафилококки (5–14 %), а главным их источником служит кишечный микробиоценоз. Одним из ведущих механизмов проникновения бактерий в почки является их транслокация из кишечника сначала в мезентериальные лимфоузлы, а затем в кровеносное русло с последующим гематогенным инфицированием почечной ткани. Кроме того, очаги воспаления могут находиться в миндалинах, дыхательных путях, зубах, желчном пузыре, гениталиях и т.д.

В то же время следует согласиться с мнением, что хронический пиелонефрит представляет собой стадийный патогенетический процесс в паренхиме почек, проявляющийся тубулоинтерстициальным нефритом и сопровождающийся периодическими атаками бактериальной инфекции. При этом можно выстроить ряд взаимосвязанных этапов его патогенеза.

Эндогенная природа пиелонефрита и тесная патогенетическая связь его развития с наличием внутренних источников уропатогенов определили целесообразность выделения преморбидного этапа, на котором происходит появление и накопление в макроорганизме потенциальных возбудителей инфекции, например, при пиелонефрите у новорожденных девочек и девочек грудного возраста. Этот период кратковременный, связан с внутриутробным или внутрибольничным инфицированием и заканчивается немедленным развитием почечной инфекции (табл. 1).

Этап транслокации уропатогенов из исходного биотопа (кишечник, миндалины, зубы и т.д.) в почки сводится к преодолению микроорганизмами иммунобиологических барьеров хозяина, прорыву микрофлоры в лимфокровеносное русло и ее гематогенной диссеминации, заканчивающихся инфицированием почечной ткани. Наиболее хорошо изученный этап колонизации почек уропатогенами характеризуется закреплением инфекционных агентов в почечной ткани, в том числе путем их адгезии на канальцевом и чашечно-лоханочном уроэпителии. Длительность этого этапа, вероятно, может варьировать в достаточно широком временном диапазоне; более того, при отсутствии соответствующих условий (например, нарушения внутрипочечной уродинамики) или проведении адекватной корригирующей терапии, очевидно, возможна санация почек, предотвращающая инициацию пиелонефрита.

Этап альтерации колонизированных тканей почек является результатом дальнейшего межклеточного и тканевого взаимодействия возбудителя и хозяина. Он зависит как от продукции бактериями гистоповреждающих субстанций (цитотоксины, ферменты, метаболиты), так и от ответной реакции макроорганизма на внедрившиеся уропатогены. Сила и характер этой реакции определяют интенсивность индуцируемого воспалительного процесса в почках и степень клинической манифестации пиелонефрита.

Именно этот этап является основным в развитии пиелонефрита, обусловливая ту или иную форму его проявления: латентную, маломанифестную или с ярко выраженной симптоматикой.

При эффективной терапии и благоприятном исходе пиелонефрита наступает этап санации, во время которого происходит элиминация уропатогенов из органов мочевой системы и наблюдается инволюция клинической симптоматики заболевания. Однако в ряде случаев конфронтация паразита и хозяина может трансформироваться в относительно «мирное» сожительство с длинным переживанием уропатогенов в почках и уротракте макроорганизма (этап персистенции) с минимальными клинико-лабораторными проявлениями почечной патологии (фактически речь идет о хронизации пиелонефрита в латентной форме).

Следует подчеркнуть, что даже при благоприятном исходе атаки пиелонефрита и полной санации органов мочевой системы пациентка не застрахована от повторных случаев ренальной инфекции, особенно если сохраняется вегетирование потенциальных уропатогенов в исходном биотопе.

Женский организм адаптируется к беременности развитием различных анатомических и функциональных изменений. Среди них одним из наиболее выраженных является перестройка мочевыводящих путей (МВП), что связывают как с анатомической близостью мочевыделительной и репродуктивной систем, так и с общностью их эмбриогенеза. Физиологические изменения при гестации происходят в различных отделах МВП, включая чашечно-лоханочный аппарат почек, мочеточники и мочевой пузырь. Они начинают развиваться уже на ранних этапах гестации (с 7–10-й недели беременности), достигают максимума к моменту родов и постепенно регрессируют в течение 1–2 месяцев после родоразрешения.

В ходе беременности у здоровых женщин происходит увеличение длины почек на 1–1,5 см и их объема (без включения объема лоханок) на 30 % по сравнению с исходными значениями. Механизм увеличения размеров почек при беременности остается недостаточно ясным. Предполагается, что в его основе лежит увеличение сосудистого объема почек и емкости интраренальной коллекторной системы.

Изменения чашечно-лоханочного аппарата почек характеризуются развитием дилатации, нередко обозначаемой как «физиологический гидронефроз беременности», степень которой может варьировать от умеренной до выраженной. Ведущими факторами, предрасполагающими к развитию дилатации чашечно-лоханочного аппарата почек, являются гестационная гормональная перестройка (увеличение синтеза эстрогенов, прогестерона, простагландина F2a), а в более поздних сроках также беременная матка, создающая механические препятствия оттоку мочи.

При гестации происходят существенные изменения в структуре и функции мочеточников, часто обозначаемые как «физиологический гидроуретер беременности».

Физиологический гидроуретер беременности характеризуется значительным увеличением диаметра просвета мочеточника, сопровождаемым гипотонусом и гипомобильностью (сниженной подвижностью) его мускулатуры. Эти изменения наиболее выражены в верхней и средней третях мочеточника и более значимы справа. Объем мочеточников при беременности может в 25 раз превышать таковой у небеременных и составлять около 300 мл. Изменения перистальтики мочеточников при гестации оцениваются как значительные. После 2-го месяца беременности может выявляться выраженное замедление перистальтики мочеточников, а начиная с 7-го месяца гестации возможно развитие длительных периодов полной атонии. С увеличением срока беременности прогрессивно уменьшается скорость продвижения мочи по мочеточникам, которая перед родами приблизительно в 4–5 раз меньше, чем до гестации. Замедление продвижения мочи по мочеточникам обусловливает развитие «резервуарного эффекта», способствующего стазу мочи и колонизации уропатогенами верхних отделов МВП.

Физиологическую перестройку мочеточников при беременности связывают с комбинированным воздействием ряда механизмов, включающих 1) гестационные гормональные сдвиги; 2) механическую компрессию; 3) гипертрофию продольных мышечных пучков в нижних отделах мочеточников.

1. Гормональные изменения, развивающиеся при беременности (увеличение уровней прогестерона, эстрогенов, хорионического гонадотропина, простагландина F2a), представляются важными факторами развития гидроуретера. Им отводится ведущая роль в развитии дилатации мочеточников и чашечно-лоханочного аппарата почек на начальных этапах гестации. Прямые расслабляющие эффекты перечисленных гормонов на гладкую мускулатуру MBП были продемонстрированы в экспериментах на животных.

2. Механическая компрессия мочеточников беременной маткой, подвздошными артериями и овариальными венами играет существенную роль в развитии физиологического гидроуретера беременных, особенно на более поздних этапах гестации. Воздействие этих факторов более выражено при положении женщины лежа на спине или стоя. В коленно-локтевом положении степень выраженности гидроуретера отчетливо уменьшается. Увеличению компрессии мочеточника при гестации также способствует более высокая резистентность передней брюшной стенки, что наблюдается обычно у первобеременных. С этим эффектом связывают большую степень выраженности гидроуретера при первой гестации по сравнению с последующими.

3. Гипертрофия продольных мышечных пучков в нижних отделах мочеточников развивается обычно начиная с 7–8-й недели беременности и разрешается после родов в течение 4–6 недель. Она более выражена в юкставезикальном отделе мочеточников. Степень выраженности этого феномена может быть различной, варьируя от незначительного утолщения мышечного слоя до более выраженного, создающего умеренное стенозирование мочеточника в зоне его физиологического сужения при впадении в мочевой пузырь. Механизм развития гипертрофии продольных мышечных пучков в нижних отделах мочеточников представляется сложным. В качестве одного из причинных факторов рассматриваются гестационные гормональные сдвиги.

Важной особенностью физиологического гидроуретера беременных является преобладающая дилатация правого мочеточника по сравнению с левым. Причины этого феномена при физиологическом гидроуретере беременных недостаточно выяснены. Среди возможных факторов, предрасполагающих к правостороннему превалированию при физиологическом гидроуретере беременных, рассматривают более выраженные справа: изгиб мочеточника при перекрещивании с подвздошными сосудами на уровне гребня подвздошной кости; компрессию мочеточника яичниковой веной; сдавление мочеточника беременной маткой вследствие ее декстроротации, обусловленной демпфирующим воздействием сигмовидной кишки.

Наряду с развитием гидроуретера мочеточники при гестации претерпевают другие изменения. Так, при гестации имеет место тенденция к удлинению мочеточников и приобретению ими более извилистой конфигурации, что способствует развитию стаза мочи.

При гестации происходят изменения в мочевом пузыре, включающие прогрессирующее снижение тонуса его мускулатуры, увеличение емкости и создание тенденции к неполному опорожнению. В III триместре беременности мочевой пузырь может вмещать в 2 раза больше мочи, чем вне гестации, не создавая при этом дискомфорта. Перечисленные изменения более выражены у первобеременных по сравнению с повторнобеременными, а также у женщин, у которых беременности следуют одна за другой с небольшим интервалом. Изменения структуры и функции мочевого пузыря предрасполагают к развитию везикоуретральных рефлюксов, которые, в свою очередь, нарушают процессы «смывания» инфицированной мочи и элиминации уропатогенов из нижних отделов МВП, облегчая развитие восходящей инфекции.

Определенное значение в увеличении риска развития инфекций МВП, сопровождающихся клиническими проявлениями, придается физиологическим изменениям химического состава мочи при гестации, к которым относят глюкозурию, аминоацидурию и увеличение рН мочи. Перечисленные изменения химизма мочи способствуют репликации уропатогенов и увеличивают темпы колонизации ими верхних отделов МВП.

В ходе беременности изменяется также степень экскреции с мочой различных ее компонентов, определяющих риск кристаллурии и образования конкрементов. С ранних сроков гестации имеет место увеличение почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации, достигающее наибольшей выраженности в сроках 9–11 недель беременности и медленно регрессирующее к сроку родов. Это приводит к увеличению фильтрационного заряда различных компонентов крови, включая кальций и мочевую кислоту, и к повышению их экскреции. В результате возрастают концентрации уратов и солей кальция в моче, что теоретически должно увеличивать риск образования соответствующих конкрементов. Уровни экскреции солей кальция с мочой при беременности возрастают примерно в два раза по сравнению с таковыми у небеременных женщин. Важная роль при этом наряду с увеличением клубочковой фильтрации отводится снижению канальцевой реабсорбции кальция, развивающемуся при гестации. Выраженное нарастание экскреции кальция с мочой при беременности рассматривается как компенсаторный механизм, препятствующий развитию гиперкальциемии в условиях увеличения адсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте из-за повышения уровней 1,25-дигидрокси-витамина D₃.

Вместе с тем увеличения кристаллурии и частоты образования конкрементов в МВП при гестации не происходит вследствие наличия мощных противодействующих механизмов. Так, у беременных наблюдается увеличение концентрации цитрата в моче и повышение экскреции магния с мочой, что препятствует формированию конкрементов, содержащих соли кальция. Нарастание экскреции с мочой гликозаминогликанов и кислых гликопротеинов (например, нефрокальцина) оказывает ингибирующее действие на процесс образования оксалатных конкрементов. Развивающийся в ходе гестации респираторный алкалоз приводит к относительному ощелачиванию мочи, что предотвращает образование мочекислых конкрементов.

Среди этиологических факторов доминирует E.coli, частота выявления которой составляет от 85 до 90 % всех случаев инфекций МВП при беременности. Характеризуя роль E.coli в качестве ведущего этиологического фактора инфекций МВП при гестации, ряд авторов обращают внимание на различия в степени уропатогенности, имеющиеся между ее отдельными штаммами. Показано, что штаммы E.coli с наибольшей патогенностью обладают выраженной способностью к адгезии на поверхности уроэпителия. Эта способность опосредуется наличием на клеточной мембране бактерий специализированных структур — адгезинов, к которым относят в первую очередь Р-фимбрии. E.coli, обладающие Р-фимбриями, существенно чаще являются этиологическими факторами при инфицировании почек, чем E.coli, не имеющие таких поверхностных структур. У беременных Р-фимбрии были представлены на поверхности E.coli при наличии бессимптомной бактериурии (ББ) или цистита лишь в 10–20 % случаев, в то время как при наличии клинических проявлений пиелонефрита — в 80–90 % наблюдений. Другим фактором, определяющим уропатогенность E.coli, является способность микроорганизмов к продукции аэробов, позволяющих бактериям накапливать железо, необходимое для ре­пликации гемолизина. Штаммы E.coli, имеющие такую способность, обладают более высокой активностью по колонизации МВП. Штаммы E.coli, обладающие перечисленными уропатогенными факторами, могут являться причинами рекуррентных инфекций МВП у беременных. При нарушении факторов местной резистентности МВП, которое может иметь место при гестации, становится возможным их инфицирование также такими штаммами E.coli, которые не обладают представленными выше уропатогенными факторами.

Существенно реже в качестве причин инфекций МВП у беременных определяются Proteus mirabilis, Klebsiella spp. и Entero­bacter spp. Последние являются одной из ведущих причин рекуррентных форм инфекций МВП (включая ББ).

Определенное место в возникновении гестационных инфекций МВП, особенно протекающих с развитием клинических проявлений, отводится Staphylococcus saprophyticus и β-гемолитическим стрептококкам группы В. Эти микроорганизмы могут быть причиной гестационных инфекций МВП с низким количеством уропатогенов в моче (менее 10⁵ в 1 мл мочи).

Улучшение методов диагностики уропатогенов обусловило увеличение частоты выявления в моче у беременных анаэробных микроорганизмов, а также микроорганизмов, требующих специальных условий для культивирования. К таким микроорганизмам относятся Gardnerella vaginalis, лактобациллы, микроаэрофильные стрептококки, Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. Они могут выявляться в моче беременных в небольших количествах (менее 10⁵ в 1 мл мочи). Частота их обнаружения при гестации довольно высока и составляет для Ureaplasma urealyticum 10 %, для Gardnerella vaginalis — 15 % и для микроаэрофильных стрептококков (у беременных с симптомами инфекций МВП) — до 50 %. Роль данных микроорганизмов в развитии инфекций МВП при гестации (как бессимптомных, так и протекающих с развитием клинических проявлений) оценивается неоднозначно.

Согласно некоторым литературным данным, иммунорегуляторное действие гормонов реализуется благодаря различной чувствительности популяций иммуноцитов. Эффект гормона зависит от вида гормона, дозы и продолжительности действия, Т-зависимые процессы более чувствительны, чем В-зависимые. Среди Т-лимфоцитов наиболее чувствительны Т-супрессоры. Ранние стадии развития иммунологических процессов наиболее уязвимы как для избытка гормонов, так и для их дефицита. Авторы отмечают присутствие гормонорезистентных лимфоцитов во всех иммунокомпетентных органах. Наиболее постоянным компонентом развивающейся иммунной реакции является повышение уровня глюкокортикоидов, которое отмечается в первые часы после иммунизации и в период максимальной антителопродукции. Этот феномен считают физиологическим механизмом, снижающим пролиферацию неспецифических клонов и способствующих специфичности иммунного ответа.

При воспалении последовательно секретируются такие цитокины, как фактор некроза опухолей a (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6. Затем ИЛ-6 начинает подавлять секрецию ФНО-α и ИЛ-1, активизировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что способствует регуляции воспалительного процесса. В этом смысле ИЛ-6 можно рассматривать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин. Он вырабатывается не только клетками иммунной системы и вспомогательными клетками, обладающими иммунной функцией (моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но также многими клетками, не имеющими прямого отношения к иммунной системе (остеобластами, клетками стромы костного мозга, кератиноцитами, синовиальными клетками, хондроцитами, эпителиоцитами тонкой кишки, клетками Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатыми клетками гипофиза, клетками стромы эндометрия, клетками трофобласта и гладкими мышечными клетками кровеносных сосудов). Особый интерес врачей к ИЛ-6 связан с весьма разнообразным характером его действия, участием не только в процессе воспаления, но и в регуляции функций эндокринной системы и обмена веществ. В связи с большим значением интерлейкинов в поддержании гомеостаза ведутся активные исследования по изучению процессов синтеза, продукции и эффектов интерлейкинов при различных патологических процессах, в том числе при пиелонефрите. Передавая активационные сигналы между клетками иммунной и неиммунной системы, они служат медиаторами и модуляторами иммунных реакций. Основная роль ИЛ-6 — усиление хемотаксиса лейкоцитов.

Важнейшим следствием гестационной перестройки МВП является изменение характера течения ББ при беременности по сравнению с таковым у небеременных. При отсутствии беременности ББ нередко носит транзиторный характер и часто протекает без клинических проявлений. В ходе гестации вследствие выраженных изменений структуры МВП и характера уродинамики создаются благоприятные условия для персистирования инфекции и трансформирования ее из бессимптомных форм в формы с клиническими проявлениями. Этому способствует также ослабление локальных защитных механизмов МВП, что влечет за собой ускоренную репликацию микроорганизмов, нередко приводит к смене их штаммов на более патогенные и резистентные формы, а также к увеличению темпов колонизации ими ранее неинфицированных отделов МВП.

Таким образом, основные механизмы инфицирования МВП являются сходными у беременных и небеременных женщин. Вместе с тем представленные нами изменения МВП при физиологической гестации оказывают глубокое воздействие на характер течения как бессимптомной формы ИМВП, так и форм, протекающих с клиническими проявлениями.