Международный неврологический журнал 3(13) 2007

В настоящее время перинатальные гипоксические поражения ЦНС у новорожденных и их последствия представляют собой важную медико-социальную проблему, так как в дальнейшем они могут привести к разнообразным по проявлению и степени тяжести неврологическим нарушениям: от легкой задержки психомоторного развития до выраженных отклонений, церебрального паралича, приводящих ребенка к инвалидности [2, 13]. Использование активно развивающихся новых перинатальных технологий позволяет преодолеть бесплодие, но вместе с тем сопряжено с повышением частоты врожденных пороков развития при беременности высокого риска, выживания недоношенных детей с тяжелыми соматическими и инфекционными заболеваниями. Интенсивную терапию и реанимацию, используемые при оказании помощи недоношенным детям с низкой массой тела при рождении (МТР), позволяющие сохранить жизнь глубоко недоношенным и тяжело пострадавшим детям, можно рассматривать не только как положительное явление, но и как источник неврологических органических заболеваний у детей, а в дальнейшем и инвалидности [1, 2]. 

Вот почему так важна проблема раннего своевременного эффективного лечения и реабилитации детей с перинатальным поражением ЦНС. Не следует упускать время, необходимо в полной мере воспользоваться высокой нейропластичностью развивающегося мозга и активно способствовать восстановлению поврежденных структур и функций ЦНС [1, 4]. Это стало тем более важным в связи с переходом Украины на регистрацию новорожденных согласно критериям ВОЗ: жизнеспособным считается плод массой 500,0 г и сроком гестации 22 нед. Одним из главных критериев жизнеспособности и качества здоровья является масса тела при рождении. Чем меньше МТР, тем выше перинатальная смертность и уровень церебральной врожденной и наследственной патологии [1, 4, 13]. 

Структурные изменения мозга новорожденных определяют дальнейшее развитие ребенка. Современные методы обследования позволяют с высокой точностью определить характер этих нарушений и их локализацию. Однако клиническая картина не всегда коррелирует с выявленными изменениями. Это обусловлено структурной и функциональной незрелостью мозга, так как в это время еще не сформированы ассоциативные связи, которые отвечают за клиническую реализацию того или иного дефекта [2]. Наряду с активными процессами созревания нервной системы структурные дефекты в мозге (обнаруженные в период новорожденности) начинают проявляться принципиально новыми неврологическими симптомами. Эволюцию претерпевают не только мозг, но и патологические симптомы, которые на новом этапе развития имеют качественно новые клинические проявления. Создается впечатление о текущем процессе в нервной системе, но данная картина является ложной. Прогрессирует не дефект, а симптоматика [1]. 

Учитывая рост числа детей с перинатальной патологией, рождение недоношенных детей с малым весом, незрелых детей, увеличение числа врожденных аномалий развития головного мозга, в нашем регионе ощущалась острая необходимость в отделении, где бы проводилась комплексная реабилитация детей в возрасте до 1 года. 

В 2004 году в Донецком клиническом областном центре нейрореабилитации впервые в Украине в структуре стационарного отделения было развернуто 10 коек для реабилитации детей в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Отделение находится в отдельном блоке, располагает полубоксами со всеми удобствами на 1-2 детей с совместным пребыванием матери. Дети получают необходимое питание по возрасту, в том числе и с молочной кухни, находятся под наблюдением педиатра, который выявляет сопутствующую соматическую патологию, назначает необходимое обследование и лечение. 

Комплекс реабилитации включает специальные физиотерапевтические методики (разработанные в ОНПЦР, адаптированные для подобных детей): массаж, ЛФК с использованием специальных методик (мягкая, адаптированная мануальная терапия) (О.С. Евтушенко, 1999) [9], МРТ, ортопедическую коррекцию, электростимуляцию, рефлексотерапию, а также медикаментозную терапию [3, 7, 10]. Проводимая реабилитация направлена не только на восстановление разнообразных нарушений функций организма, но и на предупреждение развития патологических процессов [3, 4]. При планировании тактики лечения детей с задержкой двигательных навыков учитываются показатели моторного развития, выявляется степень спастичности в покое и при попытке к движению, в каких позах она ярче выражена, наличие общей мышечной гипотонии, уровень психического и речевого развития [3, 5, 6]. 

В задачи лечения входят: нормализация мышечного тонуса, предупреждение формирования патологических поз, аномального мышечного тонуса и движений, развития контрактур и деформаций, обучение родителей методам лечебного ухода и доступным лечебно-коррекционным мероприятиям. При тренировке двигательных функций соблюдался принцип онтогенетической последовательности [5, 6, 8]. 

Создание методики реабилитации детей раннего возраста сопровождалось трудностями в связи с отсутствием отработанных схем лечения, выбора препаратов и их дозировок, наличием на фармацевтическом рынке Украины огромного количество нейрофармакологических препаратов (пирацетам, семакс, церебролизин, пантогам, глицин, кавинтон, циннаризин, танакан, мексидол, актовегин, нейромидин, цереброкурин и др.). Большинство современных нейрофармакологических препаратов обладают нейромедиаторным или вазомоторным типом действия с косвенным воздействием на структурно-функциональные характеристики нейрональных мембран, ионный транспорт, процессы энергетического метаболизма и т.д. Исключением является ряд ноотропных средств, сочетающих в своем спектре действия нейромедиаторные, нейрометаболические и вазотропные эффекты. Это относится и к популярным препаратам — пирацетаму, церебролизину, тиоцетаму, которые не обладают точечным, направленным действием на конкретные звенья патогенеза и являются средствами неспецифической ноотропной терапии. 

На сегодня препаратом, обладающим направленным действием на ключевые звенья нейродегенерации различной этиологии, является Цераксон (компании «Nycomed»), эффективность которого доказана многочисленными клиническими исследованиями и публикациями. Благодаря его фармакологическим свойствам и клиническим возможностям Цераксон является уникальным препаратом — нейропротектором, применяющимся при лечении заболеваний, сопровождающихся повреждением нейронов ишемического, травматического или дегенеративного характера. Действующее вещество цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) — это органическое вещество, которое относится к группе нуклеотидов, является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина) — основного структурного компонента всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны [12]. ЦДФ-холин является нуклеотидом и играет важную роль в клеточном метаболизме. Он состоит из рибозы, пирофосфата, цитозина (азотистое основание) и холина. Цитиколин показал положительные результаты на моделях повреждения ЦНС: он сохранял кардиолипин и сфингомиелин (в мембранах); снижал высвобождение арахидоновой кислоты; стимулировал синтез глутатиона и активность глутатионредуктазы; ослаблял пероксидацию липидов; восстанавливал активность Na+/K+-ATФазы. Эти эффекты отчасти объясняют способность цитиколина снижать активность фосфолипазы А2. Кроме того, цитиколин также является донором холина для синтеза нейротрансмиттера ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и способствует высвобождению допамина. Цераксон обладает биологической доступностью до 99 %, элиминация из организма осуществляется в основном с выдыхаемым воздухом и с мочой. Пиковые уровни в плазме носят двухфазный характер: первый через 1 час после перорального приема и второй через 24 часа [12]. 

В Донецком центре завершена годовая программа клинической апробации препарата Цераксон (компании «Nycomed») с включением его в комплекс реабилитации детей в возрасте от 2 месяцев до 1 года с последствиями перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, с ранней задержкой статомоторного и предречевого развития, когнитивными нарушениями, с угрозой развития церебрального паралича, детей, имеющих аномалии развития ЦНС и прецеребральных сосудов, в т.ч. недоношенных, незрелых детей, рожденных с малым весом и сроком гестации. 

Курс реабилитации с включением в комплекс Цераксона прошло 60 детей в возрасте от 2 месяцев до 1 года. Цераксон назначался детям в возрасте от 2 месяцев по 100 мг (1 мл суспензии) 2–3 раза в день. Цераксон имеет удобную форму применения — пероральный раствор, что важно для использования у детей раннего возраста. Доза подбиралась индивидуально в зависимости от реакции ребенка на прием препарата, его веса, степени недоношенности и незрелости. Глубоко недоношенным детям с малой массой Цераксон назначался в дозе 50 мг 2 раза в день, при хорошей переносимости и отсутствии побочных эффектов дозировка увеличивалась до 100 мг 2 раза в день. Рекомендовался прием в утреннее и дневное время, последний прием препарата не позднее 17 ч. Перед приемом препарат разводился водой согласно инструкции по применению. Курс лечения составлял 1,5–3 месяца, до 2 недель в условиях отделения ОНПЦР, затем — амбулаторно. В ходе исследования было выявлено, что оптимальный срок приема Цераксона — 12 недель. 

По возрастным категориям дети распределились следующим образом: от 3 до 6 месяцев — 35 человек; от 6 месяцев до 1 года — 25 человек (33 мальчика и 27 девочек). 

По нозологическим группам дети были распределены следующим образом:
1. Последствия перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, с синдромом ранней задержки статомоторного и предречевого развития — 35 человек в возрасте от 3 месяцев до 1 года (из них 5 человек с судорожным синдромом), с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости на фоне перинатального поражения ЦНС — 5 детей; возрастная категория от 3 месяцев до 1 года.
2. Ранние формы ЦП (диплегическая, гемипаретическая, двойная гемиплегическая) вследствие перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС (в т.ч. развившиеся на фоне глубокой степени недоношенности, с перенесенной перивентрикулярной лейкомаляцией по данным нейросонографии (НСГ) и МРТ) — 17 человек в возрасте от 6 месяцев до 1 года.
3. Врожденная аномалия развития головного мозга и прецеребральных сосудов, мальформации сосудов головного мозга, врожденная гидроцефалия, синдром Денди — Уолкера, Арнольда — Киари с судорожным синдромом — 8 человек, возраст — от 6 месяцев до 1 года. 

В клинической картине, несмотря на то, что у детей отмечались различные по топике и этиологии органические поражения ЦНС, превалировала задержка психоречемоторного развития разной степени тяжести, двигательные нарушения в виде повышения или снижения мышечного тонуса, парезов различной степени выраженности. У всех детей оценивались данные неврологического статуса в динамике; при оценке лечебного эффекта комплексной реабилитации обращали внимание на сроки становления статики и моторики, динамику двигательных расстройств, снижение частоты или отсутствие судорожных состояний [3, 5, 6]. Оценка нервно-психического доречевого развития детей раннего возраста с перинатальной патологией проводилась по шкале КАТ/КЛАМС [12]. Она разработана Американской академией педиатрии и представляет собой компиляцию всех распространенных шкал, максимально унифицированную и упрощенную. Также моторное и нервно-психическое развитие детей оценивалось в соответствии с показателями развития детей раннего возраста по Н.М. Аксариной и соавт. [1], с использованием формализованной карты исследования психоневрологических функций у детей первых 7 лет жизни по Е.Т. Лильину, Е.Н. Крутяковой и др. [14] . 

Результаты лечения с включением в комплекс Цераксона оценивались по шкале эффективности реабилитации детей до 1 года по О.С. Евтушенко (2002), включающей различные параметры, такие как поведение больного, состояние речевой функции, инстинкт самосохранения, развитие двигательных навыков, мышечный тонус, функций движения, наличие гиперкинезов и эписиндрома и др. [2]. Эффективность лечения оценивали по разнице между суммой баллов всех параметров до лечения и по его окончании. Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена на компьютере с помощью программы Microsoft Excel. Оценивали средние значения, их ошибки, коэффициент Стьюдента и достоверность статистических показателей (р). 

Комплекс клинико-инструментальных обследований, который проводился детям до и после курса реабилитации с включением Цераксона, представлен ультразвуковой допплерографией сосудов головного мозга и шеи (аппарат «Logidop-4»), электроэнцефалокартированием (комплекс DXNT-32), ультразвуковой диагностикой (НСГ, УЗИ внутренних органов, аппарат LOGIQ-200 PRO Series). При необходимости детям проводилось МРТ («Gyroscan Intera», Philips) в ДДЦ. 

Цераксон назначался детям с неврологическим дефицитом различной степени выраженности и с различными органическими поражениями ЦНС: грубыми аномалиями развития головного мозга, функциональными нарушениями ЦНС, последствиями перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей в различных стадиях организации. Положительная динамика отмечалась у детей всех групп, что подтверждает действие Цераксона как нейропротектора широкого спектра действия, его патогенетическую направленность, обеспечение комплексной нейропротекции. Более выраженный прогресс наблюдался со стороны когнитивной сферы у всех детей с расстройствами в психоэмоциональной, доречевой и речевой сферах. До курса лечения в доречевой период эти нарушения проявлялись в виде сниженной реакции на голос, отсутствия ротового внимания, бедности звуковых компонентов гуления и лепета, запаздывания становления речи, произношения отдельных простых слов. Отмечалась задержка комплекса «оживления», зрительного сосредоточения на лицах, на игрушках, узнавания близких и чужих людей, эмоциональная лабильность, двигательная расторможенность. В более старшем возрасте выявлялось снижение концентрации внимания, дети не выполняли простые инструкции. После проведения комплексной реабилитации с включением в курс Цераксона отмечалось выраженное улучшение со стороны психоэмоциональной сферы: дети стали более коммуникабельными, эмоциональными, активнее вступали в контакт. Улучшилась концентрация внимания, появился у одних и возрос у других интерес к игрушкам. Увеличилась доречевая продукция — гуление, лепет, ускорилось становление речи и накопление словарного запаса. Отмечено улучшение мелкой моторики. 

В двигательной сфере также выявлена положительная динамика со стороны показателей моторного развития: улучшились контроль головы, повороты, сидение, вставание, ходьба, манипуляции кистей рук. Отмечалась тенденция к нормализации мышечного тонуса в конечностях, увеличивался объем спонтанной двигательной активности. 

Однако наиболее выраженный положительный эффект отмечался у глубоко недоношенных детей, детей раннего возраста как в двигательной, так и в психоэмоциональной доречевой сфере. Детям этой группы в динамике проводилась НСГ, при этом достоверно была отмечена положительная динамика: уменьшение и выраженность инфильтрации в перивентрикулярных областях, а также в последующем уменьшение объема кистозных дегенераций в данных областях, что давало надежду на выздоровление и уменьшение выраженности неврологического дефицита в будущем. 

Цераксон применялся в комплексе лечения и у детей с судорожными и эпилептическими синдромами на фоне приема антиконвульсантов. В этой группе больных также отмечался положительный эффект. По данным ЭЭГ после лечения отмечено улучшение корковой динамики, уменьшение асимметрии биоэлектрической активности, нивелирование незрелости коры. Ни в одном случае у детей с эпилептическим и судорожным синдромами (получающих сочетание вальпроата и Цераксона) активации эпилептической активности не зарегистрировано. 

Также, опираясь на полученные в ходе исследования данные, можно отметить улучшение показателей кровотока в виде прироста его линейной скорости по передним и средним мозговым артериям, уменьшение его дефицита и асимметрии, проявлений внутричерепной гипертензии. Положительная динамика вышеописанных показателей отмечалась у детей с признаками дефицита кровотока по церебральным артериям, повышения внутричерепного давления, нарушения венозного оттока до курса лечения. 

Непереносимости или побочных эффектов при приеме Цераксона не отмечалось. Наблюдались единичные случаи нарушения засыпания и сна при приеме препарата в вечернее время, при проведении коррекции приема (в дневное время) эти нарушения проходили. Также отмечался случай повышения нервно-рефлекторной возбудимости у ребенка раннего возраста при приеме препарата, при снижении дозы описанные процессы купировались. 

До лечения среднестатистическая сумма баллов по шкале эффективности реабилитации детей до 1 года по О.С. Евтушенко составляла 14,1 ± 1,0, по его окончании — 16,5 ± 0,7 балла. Таким образом, разница суммы баллов до и после лечения составила 2,5 балла (р < 0,01).



Выводы
Таким образом, суммируя данные, полученные при проведении программы, можно сказать, что Цераксон является эффективным и безопасным препаратом для лечения детей первого года жизни с последствиями перинатального поражения ЦНС в виде задержки темпов моторного и психоречевого развития, а также детей, имеющих угрозу развития церебрального паралича, с органическими поражениями ЦНС.
Побочных действий при применении Цераксона не выявлено, что подтверждает его хороший профиль безопасности, также длительное применение Цераксона не сопровождалось токсическими эффектами.
Более выраженный эффект при терапии отмечался, когда лечение начиналось в более раннем возрасте — до 3 месяцев, в том числе и у глубоко недоношенных детей с низкой массой тела при рождении, что позволило значительно уменьшить неврологический дефицит у данной группы пациентов. 

Хочется отметить выраженное влияние Цераксона на когнитивную и речевую сферы. В результате проводимой терапии отмечалось значительное улучшение — активизировалась речевая продукция, улучшились слуховое восприятие, установление эмоционального контакта с ребенком, познавательная активность. Улучшилась мелкая моторика. Отмечалась положительная динамика также со стороны формирования функций движения и статики. 

Включение в комплекс ранней реабилитации Цераксона, нейропротектора нового поколения, не имеющего аналогов среди нейротропных средств, позволило повысить эффективность лечения, уменьшило речевые, когнитивные и двигательные нарушения, тем самым улучшило качество жизни ребенка и его социальную адаптацию.