Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(7) 2006

Введение

Лечение пациентов с тяжелой формой панкреатита до настоящего времени остается актуальной проблемой в связи с сохраняющимся высоким уровнем летальности, несмотря на достигнутые в последнее время успехи в терапии этого заболевания [1–5]. Диагностика панкреатита, особенно стадии воспалительного процесса, представляет довольно большие трудности в связи с анатомическими особенностями локализации железы, с одной стороны, и универсальностью воспалительной реакции, быстро приводящей к развитию шока и полиорганной недостаточности, — с другой. Вопросы назначения антибактериальной ­терапии, ингибиторов протеаз, объема и состава инфузионной терапии достаточно четко сформулированы [1–3], разработаны стандарты диагностики и лечения [5–8]. Тем не менее смертность от тяжелых форм панкреатита остается достаточно высокой. Это обусловлено тем, что основным фактором, определяющим неэффективность применяемой терапии, является блокада энергетических процессов на клеточном уровне. Наличие интенсивного воспалительного процесса в поджелудочной железе приводит к выбросу в кровь провоспалительных медиаторов, производных арахидоновой кислоты, эффектами которых на уровне микроциркуляции являются повышение проницаемости межклеточных мембран, увеличение адгезии эритроцитов, нарушение синтеза эндотелиального NO, что в итоге приводит к резкому замедлению кровотока на уровне микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии. Недостаток поступления кислорода в клетки приводит в первую очередь к активации ­анаэробного гликолиза, который может покрывать кратковременные энергетические нагрузки, однако происходит это с накоплением пировиноградной и молочной кислот. Биохимическим эквивалентом гипоксии считается изменение концентрации субстратов в основных метаболических путях клеток, в результате чего возникает нарушение фосфорилирующих процессов в клетках в целом [5, 9–11]. Общим механизмом энергодефицитных состояний является недостаточность акцепторов электронов дыхательной цепи, из-за чего никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и убихинон не могут окисляться повторно [12]. Это нарушение биохимических процессов приводит к расстройству всего обмена веществ в митохондриях: в результате накопления НАДН блокируются цикл Кребса, активность пируватдегидрогеназы, скорость b-окисления. Как известно, тяжесть гипоксических повреждений на клеточном уровне пропорциональна длительности ишемии тканей. Повреждающее действие реперфузии обусловлено восстановлением кровотока на уровне микроциркуляции и вы­бросом недоокисленных продуктов метаболизма в общий кровоток. Как правило, состояние больных при этом ухудшается, поскольку для полного окисления накопившихся недоокисленных продуктов необходимо повышенное количество кислорода, что требует хорошей компенсации сердечно-сосудистой и дыхательной систем пациента, которые как раз и страдают от гипоксии и воздействия факторов воспаления (клинически проявляющееся гипоксией миокарда и развитием респираторного дистресс-синдрома). Развивающийся кислородный долг приводит к дальнейшей блокаде метаболических процессов в клетке и в итоге к смерти пациента.

Применяемые до настоящего времени методы лечения были направлены на блокаду воспалительных (антибактериальная терапия), протеолитических (ингибиторы протеаз) процессов, дезагрегацию (антикоагулянты), выведение недоокисленных продуктов, продуктов перекисного окисления липидов, токсичных циркулирующих молекул средней массы (плазмаферез). Наиболее эффективными методами лечения являлись: свое­временная интенсивная терапия шока, направленная на адекватное восстановление микроциркуляции, нормализация потребления и доставки кислорода. С целью нормализации соотношения доставки и потребления кислорода рекомендуется свое­временный перевод пациента на ИВЛ, преследующий, с одной стороны, уменьшение работы дыхания и, соответственно, потребления кислорода, а с другой — обеспечение повышенной его доставки; применение октрестатина с целью уменьшения потребления кисло­­рода за счет снижения магистрального мезентериаль­ного кровотока [13, 14]. Однако оставалась нерешен­­­ной проблема восстановления клеточного энерго­дефицита.

Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным метаболитом цикла Кребса как в животных, так и в растительных клетках. В физиологических условиях она диссоциирована, поэтому название ее аниона «сукцинат» часто применяют как синоним термина «янтарная кислота». Эндогенный уровень ЯК в плазме крови человека колеблется от 1 до 6 мкг/мл [15]. Мощность системы образования энергии, ко­торую обеспечивает превращение ЯК в организме, в сотни раз превосходит мощность всех систем энергообразования [15]. Окисление сукцината в цикле Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, характерной особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной формы НАД / НАДН, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии и ишемии даже при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток [12, 16]. ЯК снижает в крови концентрацию других интермедиаторов цикла Кребса — лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии. В условиях стресса и гипоксии ЯК образуется в реакции окислительного дезаминирования a-кетоглютаровой кислоты в печени, а в нервной ткани — из g-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида (шунт Робертса). Антигипоксическое действие ЯК обусловлено ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге g-аминомасляной кислоты за счет шунта Робертса. ЯК в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на показатели центральной гемодинамики. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности цитохромоксидазы [16]. Это свойство ЯК известно достаточно давно, однако лишь в последнее время появилась возможность ее внутривенного введения в виде 1,5% раствора для инфузий.

1 л раствора янтарной кислоты содержит: ЯК в виде натрия сукцината 15,0 г; хлорида калия 6,0 г; хлорида калия 0,3 г; хлорида магния 0,12 г. Осмолярность раствора 322 мосм/л; рН 7,4–7,8.

С целью коррекции развивающегося при тяжелых формах панкреатита клеточного энергодефицита начато использование 1,5% раствора ЯК в комплексе лечения у данной категории пациентов. Полученные результаты позволили разработать методику лечения пациентов с этой тяжелой патологией, которая и приводится в данной статье.

Материалы и методы

Больных с острым панкреатитом госпитализируют в ИОНХ АМНУ либо в отделение патологии печени и поджелудочной железы, либо в отделение анестезиологии с палатами интенсивной терапии в зависимости от степени тяжести воспалительного процесса, ориентируясь на нижеприведенную классификацию [5, 6].

I. Острый панкреатит.

1. Легкая (умеренно тяжелая) форма: минимальное нарушение функции органов; хорошо поддается консервативной терапии.

2. Тяжелая форма (собственно панкреонекроз), при которой развивается шок и в дальнейшем полиорганная недостаточность.

II. Острое накопление жидкости (отечная форма).

III. Стерильный панкреонекроз.

IV. Инфицированный панкреонекроз.

V. Псевдокиста поджелудочной железы.

VI. Абсцесс поджелудочной железы.

Больных с острым панкреатитом легкой / умеренно тяжелой формы госпитализировали в отделение; больных с псевдокистой и абсцессом поджелудочной железы оперировали в плановом порядке; остальных пациентов госпитализировали в отделение интенсивной терапии для лечения.

Терапия назначалась в зависимости от тяжести и стадии воспалительного процесса.

В исследование включены больные с тяжелой формой панкреатита и панкреонекрозом, поступившие в отделение анестезиологии с палатами интенсивной терапии в течение 2006 г. Всего обследовано 27 пациентов в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст 34 ± 2 года). Мужчин было 19, женщин — 8. Всем пациентам при поступлении производился забор крови для лабораторного обследования, которое включало: клинический, биохимический анализы крови (определяли уровень глюкозы, белка, электролитов, мочевины, креатинина, билирубина, a-амилазы), исследование состояния свертывающей системы крови, белковых фракций, уровень холестерина и b-фосфолипидов, исследование кислотно-основного (КОС) и газового состава крови, дыхательного коэффициента (RI). Также при поступлении проводилась рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, при необходимости дифференциальной диагностики проводилась лапароскопия. После подтверждения диагноза больным назначалась интенсивная терапия (табл. 1).

Длительность лечения составляла от 5 до 10 дней, объем инфузии уменьшался по мере восстановления энтерального питания.

Результаты и их обсуждение

С целью контроля эффективности проводимой терапии в динамике оценивались:

1) клинические данные:

— уровень сознания;

— показатели гемодинамики;

— темп диуреза;

2) лабораторные показатели: КОС и газы крови, RI, уровень a-амилазы и состояние свертывающей системы крови, электролиты, билирубин, мочевина, креатинин и глюкоза, общие липиды и холестерин крови, концентрация альбумина, клинический анализ крови (по степени информативности в динамике).

Из 27 пациентов 22 выжили, 5 умерли.

Оценка лабораторных данных проводилась как в динамике, так и ретроспективно. Обращает на себя внимание диагностическая ценность показателей липидного обмена и RI, который косвенно также его отражает, и их динамика на фоне проводимой терапии. Терапия пациентов с предельно низкими исходными показателями холестерина (ниже 2 ммоль/л при норме 3,3–5,5 ммоль/л) оказалась неэффективной, все пациенты умерли. Показатель RI — более вариабельная величина, его высокие значения отражают крайнюю степень тяжести воспалительного процесса, однако на фоне проводимой терапии при ее эффективности этот показатель нормализовался, при значениях ниже 1,0 пациентов переводили на спонтанное дыхание; эти больные выжили. Было также отмечено, что этот показатель четко коррелирует с состоянием микроциркуляции, так как на фоне инфузии 1,5% раствора ЯК клинически у пациентов отмечались улучшение микроциркуляции, четкая положительная неврологическая симптоматика, а при исследовании КОС и RI после окончания инфузии определялись снижение рСО2 и повышение рО2 артериальной крови, после инфузии 800,0 мл в сутки отмечалось снижение RI. Учитывая тот факт, что 1,5% раствора ЯК применяется сравнительно недавно, максимально допустимая доза в сутки которого пока не установлена, мы ориентировались на средние дозировки (800,0 мл/сутки). Темп инфузии ­устанавливался в среднем 100,0–150,0 мл/час в зависи­мости от переносимости пациентом (пациенты ощущали чувство жара, что не позволяло увеличивать темп инфузии). Ни у кого из пациентов не отмечено снижение артериального давления. Если пациент получал симпатомиметики, инфузия проводилась в отдельную вену (как правило, инфузия симпатомиметиков проводилась через инфузомат в периферическую вену), дозу симпатомиметиков при этом увеличивать не приходилось. Отмечено, что применение 1,5% раствора ЯК даже у пациентов, впоследствии умерших из-за обширности патологического процесса (тотальный геморрагический панкреонекроз), позволило достаточно долго поддерживать адекватный уровень сознания.

Выводы

1. Интенсивная терапия пациентов с тяжелой формой панкреатита / панкреонекроза должна проводиться как можно раньше от начала заболевания.

2. Назначение препаратов, таких как антибиотики, ингибиторы протеаз, октреотид (октрестатин), должно проводиться дифференцированно, в зависимости от стадии патологического процесса, что обязательно должно быть подтверждено рядом лабораторных данных и УЗИ.