Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 1(306) 2010

Back to issue

Хронический неспецифичный неязвенный колит у детей

Authors: О.Ю. Белоусова, д.м.н., профессор кафедры педиатрической гастро­энтерологии и нутрициологии Харьковской медицинской академии последипломного образования

print version

 Окончание. Начало в № 22(302), 2009

Регионарная гемодинамика толстой кишки у 89 детей, больных ХННК, изучена с помощью разработанного с нашим участием на кафедре педиатрической гастроэнтерологии внутриполостного датчика с электродами (патент на изобретение № 9812708 от 18.12.1998 года). У всех детей наличие воспалительного процесса толстой кишки (проктосигмоидит) устанавливалось на основании ректороманоскопического исследования и подтверждалось результатами гистологического исследования СО сигмовидной кишки.

Оценка основных показателей реоректограммы — реографический индекс систолической волны (РИС), рео­графический индекс диастолической волны (РИД), амплитудно-частотный показатель (АЧП) по сравнению со здоровыми детьми — выявила статистически достоверное снижение всех перечисленных показателей, что свидетельствует о нарушении микроциркуляции и регионарного кровотока толстой кишки.

О снижении величины и скорости артериального притока крови в исследуемую область свидетельствуют изменения показателя РИС (мм), характеризующие отношение амплитуды систолической волны к величине калибровочного индекса (М ± m — 0,99 ± 0,065 — здоровые дети и 0,22 ± 0,012 — больные ХННК, Р < 0,001); снижение венозного оттока прямой кишки выявлено на основании снижения показателя РИД (мм), отражающего отношение амплитуды дииастолической волны к величине калибровочного импульса (М ± m — 0,64 ± 0,102 и 0,16 ± 0,015 соответственно, Р < 0,001); снижение величины объемного кровотока за единицу времени в исследуемой области — АЧП определено на основании отношения РИС к интервалу R-R электрокардиограммы (мм) (0,70 ± 0,050 и 0,34 ± 0,032 соответственно, Р < 0,001).

Сопоставление выявленных гемодинамических нарушений толстой кишки с ее морфологическим состоянием, оцененным на основании гистологического исследования биоптата, показало, что имеет место корреляция степени морфологических изменений (поверхностные, начальные атрофические, умеренно выраженные атрофические и выраженные атрофические) со степенью выраженности гемодинамических сдвигов. Так, наиболее выраженные гемодинамические расстройства отмечались у больных с умеренно выраженным и выраженным атрофическим колитом, что свидетельствует об однонаправленности степени морфологических изменений и нарушений гемодинамики.

Частота указанных гемодинамических нарушений, их однонаправленность, корреляция со степенью морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки позволяют считать, что нарушения регионарной гемодинамики и микроциркуляции не только сопровождают ХННК, но и являются одним из важных факторов его формирования.

Комплексная оценка тонуса и двигательной функции толстой кишки с помощью электромиографии проведена у 101 ребенка, больного ХННК. Моторная функция толстой кишки определялась по коэффициенту дельта А — отношению средней величины постпрандиального потенциала к средней величине базального потенциала. Состояние тонуса толстой кишки определялось по коэффициенту «дельта А/дельта F», который отражает соотношение величин увеличения средней величины базального потенциала к увеличению базального количества максимумов.

Нарушение моторной функции толстой кишки выявлено у 89 (88,1 %) больных. При этом гипокинетическая дискинезия толстой кишки (А < 1,5) имела место у 62 детей (69,7 %), в том числе А < 0,5 — у 10 детей (16,1 %), А < 0,5–1,0 — у 28 детей (45,2 %), А < 1,1–1,49 — у 24 детей (38,7 %). Гиперкинетическая дискинезия толстой кишки (А > 2,0) отмечалась у 27 детей (30,3 %), в том числе А > 2,1–2,5 — у 11 детей (40,7 %), А > 2,6–3,0 — у 3 детей (11,1 %), А > 3,1 — у 13 детей (48,2 %). При этом преобладание гипокинетической дискинезии над гиперкинетической достоверно (Р < 0,01).

Нарушение тонуса толстой кишки выявлено у 73 детей (72,3 %), в том числе гипотоническая дистония (А/(F < 1,0) — у 49 больных (67,1 %), гипертоническая дистония (А/(F > 2,0) — у 24 детей (32,9 %); при этом преобладание гипотонической дистонии статистически достоверно (Р < 0,01).

Частота выявления моторных и тонических изменений при ХННК у детей подтверждает и дополняет результаты ирригографии и дает основание предположить, что двигательные нарушения деятельности толстой кишки не только сопровождают ХННК, но и служат одним из важных факторов его формирования, что необходимо учитывать при назначении дифференцированной терапии ХННК.

В последнее время в литературе, посвященной заболеваниям кишечника у детей, широко обсуждается проблема дисбиоза и его роль в возникновении и/или прогрессировании болезни.

Нами изучено состояние толстокишечного биоценоза у 134 больных ХННК. Исследование микробного пейзажа кишечника показало, что у всех 134 детей с ХННК имеют место те или иные нарушения кишечного биоценоза (для сравнения: при СРК — у 75 %), носящие преимущественно однонаправленный характер.

Прежде всего обращают на себя внимание количественные нарушения, которые характеризуются умеренным снижением количества бифидобактерий (< 108 — 122 больных ХННК (91,1 %)) и лактобактерий (< 107 — 98 больных (73,1 %)). Несмотря на относительно незначительное уменьшение облигатной микрофлоры, значение этого показателя нельзя недооценивать, так как снижение ферментативной активности бифидобактерий и лактобактерий, а также сдвиг рН кишечника в щелочную сторону обусловливают замедление процессов утилизации организмом ребенка биологически активных веществ и усиление бродильных и гнилостных процессов. Нарушение колонизационной резистентности вызывает адгезию и колонизацию на слизистой оболочке кишечника патогенных и условно-патогенных бактерий и обу­словливает поступление токсинов в кровь.

Кроме количественных нарушений выявляются нарушения качественного состава микрофлоры. Прежде всего это касается изменения качественных свойств кишечной палочки (появление форм со сниженной ферментативной активностью (> 107 (28 больных — 20,9 %) и атипичных форм — лактозонегативной (48 больных (35,8 %)), гемолизирующей (12 детей (8,9 %))). Если принять во внимание, что штаммы E.сoli содержат довольно широкий набор факторов патогенности — эндо-, экзо- и цитотоксинов, факторы адгезии и т.п., то недооценивать ее роль в развитии патологического процесса невозможно.

Качественные изменения микрофлоры при ХННК у детей состояли также в появлении патогенной и условно-патогенной микрофлоры (золотистый и гемолизирующий стафилококк — 11 детей (8,2 %), грибы рода Candida — 14 (11,4 %), протей — 16 больных (11,9 %)), что свидетельствует об ослаблении защитных возможностей индигенной анаэробной микрофлоры.

Таким образом, выявленные изменения микробиоценоза кишечника свидетельствуют о значительных дисбиотических сдвигах у всех больных ХННК; нарушения носят не столько количественный, сколько качественный характер. Количественные изменения состоят в незначительном снижении индигенной микрофлоры, качественные — в снижении ее защитных свойств, росте кишечной палочки с измененными свойствами, патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Полученные данные дают основание считать, что дисбиотические нарушения являются одним из важнейших звеньев формирования патологического процесса при ХННК у детей наряду с нарушениями нервной регуляции пищеварения и иммунологическими расстройствами.

Все это не только пополняет сведения о механизмах формирования ХННК у детей, но и определяет необходимость комплексной терапии дисбиоза кишечника с учетом его особенностей в каждом конкретном случае заболевания.

Лабораторное исследование кала, включающее определение его физико-химических свойств, микроскопическое исследование и качественные реакции на наличие в кале растворимого белка (с уксусной и трихлоруксусной кислотами), представляет собой обязательное исследование, проводимое у больных с заболеваниями кишечника.

Макроскопическое, микроскопическое и лабораторное (с уксусной и трихлоруксусной кислотами) исследование кала проведено у 143 детей с ХННК. Полученные результаты позволяют подтвердить клинические данные относительно нарушения формы и характера испражнений у больных ХННК. Микроскопическое исследование, а именно наличие увеличенного количества лейкоцитов (16 детей (11,19 %)), эритроцитов (4 (2,80 %)), наличие слизи в кале (85 (59,44 %)) и положительная реакция на сывороточный белок (Трибуле) (54 из 78 (69,20 %)), могут служить достаточным основанием для предварительной диагностики воспалительного процесса, а выявление при расширенном копрологическом исследовании стеатореи (13 детей (9,12 %)), амилореи (7 детей (4,89 %)) и креатореи (8 детей (5,59 %)) — основанием для углубления исследований характера кишечного переваривания и всасывания.

Изучение у больных ХННК этиологии заболевания, факторов, способствующих его развитию, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения, преобладающей локализации воспаления, состояния кишечной моторики, стадии процесса, эндоскопических и гистологических изменений СО толстой кишки послужило основанием для разработки совместно с патоморфологами современной рабочей клинико-морфологической классификации ХННК у детей.

Рабочая классификация хронического неспецифичного неязвенного колита у детей:

1. Этиология: алиментарный; инфекционный или паразитарный; при экзогенных и эндогенных интоксикациях (отравление, лекарственные воздействия); при эндокринных заболеваниях (гипотериоз, микседема); при заболеваниях ЦНС (детский церебральный паралич, миастения).

2. Морфология:
— эндоскопия — катаральный, фолликулярный, катарально-фол­ликуляр­ный, эрозивный;
— гистология — без атрофии, с атрофией — начальный, умеренно выраженный, выраженный; неактивный; активный — с низкой активностью, с умеренной активностью, с выраженной активностью.

3. Локализация — проктит, сигмо­идит, трансверзит, панколит.

4. Тяжесть течения — легкая, средней тяжести, тяжелая.

5. Фаза течения — обострение, неполная клиническая ремиссия, полная клиническая ремиссия, клинико-эндоскопическая (гистологическая) ремиссия.

6. Моторика толстой кишки: гиперкинезия — гипертензия, гиперкинезия — гипотония, гипокинезия — гипотония, гипокинезия — гипертензия.

Необходимость создания классификации ХННК у детей определяется, с одной стороны, отсутствием современных классификаций подобного рода, которые бы учитывали изменения во взглядах на этиологию и патогенез ХННК, произошедшие за последние годы, с другой стороны — необходимостью учета разно­образных проявлений этого заболевания, в том числе морфологических.

Диагноз ХННК должен основываться на комплексе параметров, отображающих основные характеристики заболевания, — этиологии, морфологии, клинических проявлениях, состоянии моторной функции толстой кишки. Проведенные исследования обосновали основные классификационные характеристики ХННК, использование которых позволяет сделать диагноз ХННК не только доказательным, но и характеризующим различные стороны течения болезни, что позволяет назначить дифференцированную терапию и способствует ее эффективности.

Кроме 281 ребенка, больного ХННК, под нашим наблюдением находились 58 детей с синдромом раздраженного кишечника. Диагноз СРК установлен методом исключения. В эту группу были включены 7 больных с отрицательными результатами морфологического исследования и 51 ребенок, у которого ректороманоскопическое и ирригографическое исследования не выявили воспалительных изменений СО толстой кишки.

С целью разработки диф­ферен­циально-диагностических критериев ХННК и СРК статистическому анализу с определением чувствительности и специфичности каждого признака, наблюдавшихся как при ХННК, так и при СРК, были подвергнуты 114 анамнестических и клинических признаков. Их статистический анализ показал, что ХННК и СРК характеризуются, по сути дела, теми же самыми анамнестическими и клиническими признаками, однако большинство симптомов с разной частотой и в разных сочетаниях встречаются при каждом из исследуемых заболеваний. В то же время обращает на себя внимание то, что отдельные признаки были более характерными для одного из исследуемых заболеваний и значительно реже встречались при другом.

Анализ анамнестических и клинических признаков, проведенный как по t-критерию Стьюдента, так и по критерию знаков, позволил выделить для каждого заболевания относительно специфические признаки.

Для ХННК такими признаками оказались: ноющий характер боли в животе (ϕ-критерий Фишера = 5,09, Р < 0,001); связь боли в животе с приемом пищи (наступает после еды) (соответственно ϕ = 4,91, Р < 0,001); наследственная отягощенность по заболеваниям пищеварительной системы (ϕ = 4,48, Р < 0,001); продолжительность заболевания > 3 лет (ϕ = 4,48, Р < 0,001); спазмированная сигмовидная кишка (ϕ = 4,12, Р < 0,001); нерациональное использование питательных смесей (ϕ = 3,90, Р < 0,001); плотная толстая фекалома (ϕ = 3,60, Р < 0,001); перенесенные кишечные инфекции (ϕ = 3,24, Р < 0,01); паразитарные заболевания и глистные инвазии в анамнезе (ϕ = 3,13, Р < 0,01); болезненность при пальпации по ходу толстой кишки (ϕ = 3,06, Р < 0,01); болезненность по ходу сигмовидной кишки (ϕ = 3,06, Р < 0,01); форма кала в виде овечьего (ϕ = 2,84, Р < 0,01); слабость, вялость (ϕ = 2,63, Р < 0,01); раннее смешанное выкармливание (ϕ = 2,51, Р < 0,01).

Для СРК такими признаками оказались: ощущение неполного опорожнения кишечника (ϕ-критерий Фишера = 5,63, Р < 0,001); вегетососудистая дистония у родителей или ближайших родственников (соответственно ϕ = 4,64, Р < 0,001); дисфагия, чувство кома при глотании (ϕ = 3,79, Р < 0,001); отягощенная наследственность по нервно-психическим расстройствам (ϕ = 3,36, Р < 0,001); перинатальное поражение центральной нервной системы (ϕ = 2,90, Р < 0,01); связь боли в животе со стрессовой ситуацией (ϕ = 2,94, Р < 0,01); фобические расстройства (ϕ = 3,30, Р < 0,01); эмоциональная неустойчивость, лабильность (ϕ = 3,12, Р < 0,01); болезненность при пальпации других участков живота (ϕ = 2,66, Р <0,01); урчание по ходу кишечника при пальпации (ϕ = 2,63, Р < 0,01).

Для определения доли случаев ХННК и СРК, различаемых с помощью специфических анамнестических признаков, выделенных для каждого заболевания, был проведен последовательный анализ (В.С. Генес, 1972) 50 историй болезни больных ХННК, которые не использовались при разработке диагностических критериев. Последовательный анализ показал, что у 44 больных ХННК (88,0 %) одновременно отмечается 5 и более признаков, выделенных для этого заболевания. Признаки только ХННК отмечены у 23 детей (46,0 %). В случаях, когда одновременно с симптомами ХННК определялись признаки СРК, симптомы ХННК значительно преобладали (25 детей (50 %)). Лишь в 1 случае (2,0 %) симптомы ХННК и СРК встречались в равном количестве и в 1 случае (2 %) при установленном диагнозе ХННК преобладали анамнестические и клинические симптомы СРК. Таким образом, с помощью анамнестических и клинических критериев выделяются 48 из 50 (96,0 %) больных ХННК, в 1 случае (2,0 %) диагноз остается неопределенным и в 1 случае (2,0 %) — ошибочным.

Проведенный последовательный анализ свидетельствует о том, что относительно специфические анамнестические и клинические признаки, подчеркивающие расхождение ХННК и СРК, на наш взгляд, могут быть с успехом использованы в практическом здравоохранении на догоспитальном этапе обследования больных, что позволит в первые дни наблюдения направить диагностический и лечебный процесс в правильное русло.

Проведенные комплексные исследования позволяют сформулировать концепцию развития ХННК. Ведущими (определяющими) факторами являются, на наш взгляд, алиментарный и инфекционный, которые чаще реализуются на фоне отягощенной наследственности. Патологический процесс, очевидно, реализуется с помощью двух основных механизмов. Первый из них — алиментарный, обусловливающий расстройства моторики толстой кишки с последующим развитием воспалительного процесса. Дискинезия кишечника приводит к нарушениям микробного гомеостаза, нарушению микроциркуляции и трофики тканей кишечной стенки, снижению антиоксидантной активности тканей, нарушению мукопротеинового слоя, то есть к изменениям механической и химической защиты, что в условиях дисбактериоза способствует развитию воспалительного процесса. Второй — путем непосредственного влияния инфекционного и паразитарного компонентов на слизистую оболочку толстой кишки с развитием дисбиоза, воспалительного процесса и последующих нарушений моторики. В условиях значительного нарушения состава кишечной микрофлоры происходит истощение механизмов компенсаторной защиты СО: нарушение слизеобразования, изменение градиента пролиферации, дифференциации клеток. Массивная антигенная стимуляция при резко выраженной проницаемости эпителиального слоя приводит к значительным изменениям местного иммунитета, развитию транзиторного иммунодефицита, который, в свою очередь, оказывает содействие возникновению и поддержке воспалительного процесса сигмовидной и прямой кишок, то есть проктосигмоидита.

Нарушение режима и характера питания, двигательные расстройства толстой кишки, перенесенные кишечные инфекции и связанный с ними дисбиоз, которые нередко сочетаются между собой, являются основными факторами, играющими роль не только в этиологии, но и в патогенезе ХННК.

Развитие патологического процесса стимулируется целым комплексом факторов, которые следует определить как способствующие. К числу таких факторов относятся перинатальная патология, неблагоприятный преморбидный фон, наличие сопутствующих заболеваний пищеварительной системы, вредные привычки, малоподвижный образ жизни, психогенные расстройства. В большинстве случаев на организм ребенка действует комплекс неблагоприятных факторов, который приводит к развитию рецидивирующего патологического процесса.

ХННК чаще начинается в старшем дошкольном и младшем школьном возрасте, характеризуется продолжительным рецидивирующим течением и одинаково часто встречается у детей обоего пола.

Комплекс профилактических мероприятий должен быть направлен прежде всего на своевременное выявление и возможную коррекцию факторов риска хронического неспецифичного неязвенного колита. Особого внимания требуют дети из наследственно отягощенных семей по заболеваниям пищеварительной системы (прежде всего кишечника), члены которых страдают той или иной патологией пищеварительной системы. При организации диспансерного наблюдения необходимо прежде всего обратить внимание на необходимость тщательного контроля за качеством пищи, ее составом, обязательным соблюдением режима питания, наличием регулярного самостоятельного стула. При этом следует помнить, что профилактика заболеваний пищеварительной системы должна начинаться с первых дней жизни ребенка и состоять в сохранении на протяжении как можно более длительного времени естественного вскармливания, применении адаптированных питательных смесей, своевременном введении прикорма. Необходимо избегать частого и не всегда обоснованного назначения антибиотиков, учитывая, что дисбактериоз, сопутствующий их применению, является не только важным фактором развития ХННК, но и его возможным пусковым механизмом. Необходим тщательный контроль за ребенком, перенесшим кишечную инфекцию, до полной нормализации его состояния, характера стула и показателей биоценоза кишечника. Следует своевременно выявлять и проводить эффективную коррекцию паразитарных заболеваний (прежде всего лямблиоза, описторхоза) и глистных инвазий.

Следует обратить внимание родителей на необходимость обращения за врачебной консультацией при тех или иных (даже кажущихся легкими) расстройствах стула, особенно имеющих повторяющийся характер, так как эти симптомы нередко являются начальными признаками хронического заболевания кишечника.

Проведенные исследования позволяют также сформулировать основные принципы лечения ХННК. Важнейшим из них, на наш взгляд, является обоснование необходимости использования при наличии воспалительного процесса в кишечнике антибактериальной терапии. Это принципиально различает между собой лечение ХННК и СРК, при котором антибактериальная терапия не только не является необходимой, но и часто оказывается вредной.

Применение антибактериальной терапии является дополнительным аргументом для коррекции кишечного дисбиоза, который может предшествовать ХННК, сопровождает его и нередко служит пусковым механизмом развития заболевания.

Безусловно, важным является принцип коррекции нарушений моторики и тонуса, которые играют важную роль в патогенезе ХННК.

Совершенно очевидно, что лечение ХННК должно проводиться на фоне диетических и режимных рекомендаций, несоблюдение которых является одним из существенных факторов развития ХННК, а строгое выполнение — наиболее важным звеном профилактики развития заболевания.


Bibliography

1. Баранов А.А., Щербаков П.Л. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 12-17.

2. Белоусова О.Ю. Дифференциальный диагноз хронического колита у детей // Международный медицинский журнал. — 2003. — № 2. — С. 125-127.

3. Бєлоусова О.Ю. Синдром подразненого кишечника у дітей: верифікація діагнозу // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — № 1. — С. 40-41.

4. Копейкин В.Н. Патогенез и лечение неспецифических воспалительных заболеваний толстой кишки // Мат-лы 7-го конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология — настоящее и будущее». — М., 2002. — С. 140.

5. Каафарани А.М. Диагностические и дифференциально-диагностические критерии хронического неязвенного колита и синдрома раздраженного кишечника у детей // Пробл. мед. науки та освіти. — 2002. — № 3. — С. 60-61.

6. Лукьянова Е.М., Белоусов Ю.В., Денисова М.Ф. Детская гастроэнтерология — проблемы и перспективы // Пробл. мед. науки та освіти. — 2002. — № 3. — С. 5-7.

7. Мальков А.В., Панфилова А.В., Малькова Д.А. Развитие желудочно-кишечной патологии: значимость факторов риска // Мат-лы ХII конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». — М., 2005. — С. 94-95.

8. Моргун А.В., Таранушенко Т.Е., Панфилова В.Н. Клинические и эндоскопические особенности неспецифического язвенного колита у детей // Мат-лы ХI конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». — М., 2004. — С. 281-282.

9. Пучнина О.Н., Коновалов О.Е. Оценка индивидуального риска развития патологии органов пищеварения у детей // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы ХIII конгресса детских гастроэнтерологов России. — М., 2006. — С. 14-16.

10. Фролькис А.В. Хронический неспецифический неязвенный колит // Заболевания кишечника. — СПб., 2003. — С. 82-92.

11. Щербаков П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 3. — С. 107-112.

12. Эйберман А.С. К дискуссии о функциональных и органических гастроэнтерологических нарушениях у детей (материалы Х юбилейного конгресса детских гастроэнтерологов России) // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т .11, № 3. — С. 44-46.

13. Camilleri M. Management of the irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120, № 3. — P. 652-668.

14. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — P. 1377-1390.

15. Kan S.V., Shoenfeld P., San­d­born W.J. The effectivness of budesonid therapy for Crohn''s disease // Aliment. Pharmаcоl. Ther. — 2002. — Vol. 16, № 8. — P. 1509-1517.


Back to issue