Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 12(218) 2007

Back to issue

Лікування серцевої недостатності: сучасний стан проблеми

Authors: Ferenc FOLLATH Zurich, Switzerland, Professor of Medicine University Hospital Zurich MP, FECS

print version

У червні вийшов з друку другий номер журналу «Внутрішня медицина» (головний редактор член-кореспондент АМН України професор В.З. Нетяженко). До уваги читачів пропонуються статті стосовно хронічної хвороби нирок, синдрому подразненого кишечника, синдрому SAPHO, профілактики тромбоемболічних ускладнень у кардіологічних хворих, безпечного застосування антимікробних та протипаразитарних препаратів та інші. У цьому виданні з’являються нові рубрики, такі як «Клінічний випадок», «Новини Академії медичних наук України», «Відомі вчені», «Організація надання медичної допомоги» та «Навчання». Зокрема, у розділі «Навчання» планується публікувати матеріали за розділами: електрокардіографія, лабораторні показники в нормі та при патології, методика проведення та трактування показників ехокардіографії, комп’ютерної томографії, магнітно-резонансної томографії, ангіографія та ін. Наприклад в другому номері журналу читачі прочитають матеріал з електрокардіографії. Одну з статей, надрукованих в другому номері журналу «Внутрішня медицина» ми пропонуємо читачам нашої газети.

За останні 20–30 років підходи до лікування серцевої недостатності (СН) значно змінились. З''явилася велика кількість нових препаратів, стали доступними нові методи лікування, але перед практикуючим лікарем, який оцінює стан здоров''я конкретного пацієнта, залишились ті самі самі питання: «Призначати препарати чи обрати очікувальну тактику?», «З якого препарату починати лікування?», «До якого рівня збільшувати дозу?», «А може, краще не збільшувати дозу, а призначити комбінацію препаратів?», «Що робити, коли пацієнт погано переносить лікування, і як цьому запобігти?», «Як оцінювати ефект лікування, коли немає швидкого регресу симптомів?»

З метою висвітлення цих та інших питань і видаються різноманітні рекомендації та нормативні документи.

Будь-які рекомендації — це спроба стандартизації. Вони намагаються охопити якомога більше аспектів тієї чи іншої проблеми, але це практично неможливо, питання залишаються. Рекомендації повинні розцінюватись не як аксіома, а як схема, що допомагає прийняти адекватне рішення щодо алгоритму лікування.

Принципових змін у рекомендаціях Європейської асоціації кардіологів (ЄАК) по лікуванню СН 2005 року та Української асоціації кардіологів (УАК) 2006 року порівняно з попередніми немає. Слід відзначити, що в них отримали свій подальший розвиток ідеї профілактики, індивідуального підходу до пацієнта, динамічного спостереження й активної участі пацієнта та його сім''ї в процесі лікування. При аналізі причин прогресування СН виявлено, що одне з перших місць посідає недотримання режиму лікування. Загальновідомо, що недотримання дієти, вживання надмірної кількості солі та рідини, порушення режиму застосування лікарських засобів призводять до швидкого погіршення стану хворого. Дуже часто збільшення маси тіла передує серйозним клінічним епізодам, що потребують невідкладної допомоги або госпіталізації. Пильне спостереження, яке здійснює сам хворий, його родина, лікар, знижує ймовірність порушення режиму лікування та дає змогу виявити зміни клінічного статусу своєчасно для того, щоб запобігти подальшому прогресуванню патологічного процесу.

Розширилось поняття профілактики СН. Найбільш конкретно це прозвучало в рекомендаціях Американського кардіологічного коледжу та Американської асоціації серця (АКК / ААС). Окрім 4 загальновідомих функціональних класів за NYHA, вони виділяють також чотири стадії СН:

— стадія А — високий ризик розвитку СН без структурних змін серця та ознак СН, наявність підвищеного рівня артеріального тиску, підвищення вмісту холестерину, наявність цукрового діабету (ЦД), метаболічного синдрому, кардіоміопатії у кровних родичів. Високий ризик розвитку серед хворих, що вживали препарати із кардіотоксичною дією, зокрема яким проведено хіміотерапію;

— стадія B — наявність структурних змін серця або ремоделювання без наявності симптомів СН. Характерна для пацієнтів з клапанними вадами серця, зниженням фракції викиду та гіпертрофією лівого шлуночка, інфарктом міокарда в анамнезі;

— стадія C — наявність структурних змін серця та симптомів СН на момент обстеження або ж до нього;

— стадія D — наявність СН тяжкого ступеня, рефрактерної до лікування.

Ця класифікація є доказом визнання того факту, що СН, як і інші захворювання серцево-судинної системи, має обгрунтовані чинники ризику, а її проявам передують структурні зміни міокарда та судин. У розвитку СН можна виділити безсимптомну фазу — за американською класифікацією, стадії А та В1 та фазу клінічних симптомів — стадії С та D. Призначивши адекватне лікування на перших стадіях, ми зможемо уникнути розвитку рефрактерної СН або відстрочити його в майбутньому, крім того, це дає змогу на кожній стадії досягти суттєвого зниження показників захворюваності та смертності.

ЄАК виділяє асимптомну дисфункцію лівого шлуночка (ЛШ) як стан, що передує розвитку СН.

Хоча перелік препаратів постійно змінюється, основна мета лікувальної стратегії, сформульована провідним радянським кардіологом Н.М. Мухарлямовим, залишається такою самою, як і 30 років тому: «Відновлення та покращення порушення функції міокарда, ліквідація порушень центральної та периферичної гемодинаміки, усунення чинників, що призводять до розвитку СН та профілактика повторних декомпенсацій».

У лікуванні СН можна виділити два аспекти: покращення клінічного стану пацієнта за рахунок зменшення ступеня вираженості ознак СН та вплив на довготривалий прогноз — подовження тривалості життя, зменшення частоти госпіталізацій, тобто вплив на перебіг СН. Не завжди вживання лікарських засобів, що довели свою позитивну дію на довготривалий прогноз, супроводжується швидким регресом симптомів, і, напевно, тому на практиці кількість пацієнтів, які отримують лікування згідно з існуючими рекомендаціями, набагато менша, ніж могла би бути.

Тактика ведення пацієнтів із СН — це комплекс заходів загального характеру (режим харчування, фізичних навантажень) та медикаментозне лікування, а також інструментальні втручання та хірургічні методи лікування.

У нових рекомендаціях залишились ті самі групи препаратів, що і в рекомендаціях 2001 року. До базисних препаратів належать інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), діуретики та калійзберігаючі діуретики (КЗД), β-адреноблокатори (БА), блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), антагоністи альдостерону (АА), серцеві глікозиди (СГ). Дещо змінився перелік препаратів у групах — залишилися лише ті, ефективність яких доведена у багатоцентрових рандомізованих дослідженнях.

Альтернативними препаратами, що використовують за індивідуальними показаннями або в окремих групах пацієнтів, є вазодилататори (ВД), нітрати, неглікозидні інотропні засоби, антиаритмічні та антитромботичні препарати, антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту

І АПФ впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) через пригнічення ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), що відповідає за перетворення неактивного ангіотензину І (АІ) на активний ангіотензин ІІ (АІІ). АПФ ідентичний ферменту кінінази ІІ, який обумовлює розпад кінінів, і тому пригнічення АПФ призводить також до збільшення концентрації кінінів та активації кінінобумовленого синтезу простагландинів (ПГ). В експериментальних моделях СН іАПФ модифікують ремоделювання ЛШ більшою мірою, ніж БРА, цей ефект зменшується в разі введення блокатора рецепторів кініну.

Ефективність іАПФ вивчена приблизно у 30 плацебо-контрольованих дослідженнях, у яких брали участь понад 7 тис. пацієнтів із СН.

Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації кардіологів (ЄАК) 2005 року та Української асоціації кардіологів (УАК) 2006 року, іАПФ показані всім пацієнтам із ФВ нижче ніж 40–45 %, за винятком випадків непереносимості цих лікарських засобів або наявності протипоказань до їх призначення. іАПФ рекомендовані для усунення або зменшення вираженості клінічних проявів СН, зниження ризику смерті та частоти госпіталізацій в пацієнтів із помірною та тяжкою СН.

Протипоказаннями до призначення іАПФ є двобічний стеноз ниркових артерій та наявність ниркової недостатності з анурією на тлі застосування іАПФ в анамнезі. Не слід призначати ці препарати вагітним, а також пацієнтам з артеріальною гіпотензією та високим ризиком розвитку кардіогенного шоку.

З метою профілактики розвитку СН іАПФ потрібно призначати таким категоріям пацієнтів:

— з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) після гострої фази;

— з транзиторними проявами СН;

— з асимптоматичною дисфункцією ЛШ без клінічних проявів СН. Як продемонстровано в дослідженнях SAVE та TRACE, така стратегія призводить до зниження ризику розвитку СН та частоти госпіталізацій з приводу СН.

іАПФ є препаратами першого ряду для пацієнтів із СН без ознак затримки рідини в організмі. За наявності периферичних набряків або застійних явищ у легенях їх слід призначати в комплексі з діуретиками.

При складанні нових рекомендацій застосували формальний підхід до стандартизації терапії — рекомендовано вживати лише ті препарати, що довели свій позитивний вплив на прогноз при СН у великих багатоцентрових дослідженнях, у яких визначена ефективна доза, що модифікує природний перебіг хвороби. ЄАК рекомендує призначати каптоприл (SAVE, 1992), еналаприл (CONSENSUS Trial Study Group, 1987; V-HeFT II, 1991; The SOLVD Investigators, 1991), лізиноприл (ATLAS, 1999), раміприл (AIRE, 1993), трандолаприл (TRACE, 1995). Останній з цих препаратів в Україні не зареєстрований. У рекомендаціях УАК залишилося ще три іАПФ — периндоприл, фозиноприл та квінаприл з приміткою «можуть застосовуватись».

Вживання конкретного іАПФ завжди слід починати з мінімального його дозування та намагатись досягти рекомендованих цільових доз методом титрування (табл. 1). Не слід зупинятись на проміжній дозі препарату після отримання симптоматичного покращення стану хворого. Рекомендації УАК та АКК / ААС дають змогу використовувати препарат у максимально переносимій дозі у разі неможливості досягти цільової, сподіваючись на те, що різниця ефективності низьких та високих доз не така вже суттєва. Показано, що високі дози іАПФ краще, ніж низькі, впливають на такий показник, як частота госпіталізацій, однак стосовно перебігу захворювання та смертності вони схожі.

Більшість несприятливих ефектів іАПФ пов''язана із механізмом їх дії: з одного боку, зниження концентрації АІІ (артеріальна гіпотензія, погіршення функції нирок, затримка калію в організмі), з іншого — збільшення концентрації кінінів (кашель, набряк Квінке). Можуть також спостерігатися й інші побічні ефекти: шкірний висип, порушення смаку.

Артеріальна гіпотензія. Рівень артеріального тиску (АТ) знижується майже у кожного хворого з СН, який отримує іАПФ, але це зниження зазвичай перебігає безсимптомно. Здебільшого про наявність артеріальної гіпотензії слід думати в разі погіршення функції нирок, зниження гостроти зору або появи епізодів синкопе. Найчастіше такі ознаки виявляють у будь-який момент лікування іАПФ, але найчастіше — у перші дні після призначення препарату або підвищення його дози.

Ранні гіпотензивні реакції спостерігаються у пацієнтів з вираженою активацією РААС, часто на тлі посиленого діурезу. У таких пацієнтів, як правило, виявляють гіпонатріємію (менше ніж 130 ммоль/л). Відміна діуретиків за 1–2 доби перед призначенням іАПФ іноді запобігає розвитку цього побічного ефекту.

Слід пам''ятати, що симптоматична артеріальна гіпотензія після вживання перших доз препарату може не виникати у подальшому при застосуванні тих самих доз. Слід зменшити дозу діуретиків та/або дозволити пацієнту вживати більше натрію хлориду (солі), якщо немає ознак значної затримки рідини в організмі. Після вжитих відповідних заходів більшість пацієнтів з ранньою симптоматичною артеріальною гіпотензією залишаються прийнятними кандидатами на тривале лікування іАПФ.

Ниркова недостатність. У хворих зі зниженою перфузією нирок клубочкова фільтрація залежить від ангіотензинопосередкованої вазоконстрикції еферентних артеріол, тому застосування іАПФ може спричинити стан функціональної ниркової недостатності. Оскільки у хворих з тяжкою СН (ІІІ–IV клас за NYHA) або вираженою гіпонатріємією рівень гломерулярної фільтрації більшою мірою залежить від активності РААС, у них частіше розвивається азотемія — підвищення рівня креатиніну в плазмі крові — на тлі вживання іАПФ. Ризик азотемії зростає у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії та на тлі застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Під впливом іАПФ у пацієнтів із вираженими проявами СН, як правило, визначається незначне підвищення рівня креатиніну — на 10–15 % незалежно від його базального рівня. У подальшому в цієї категорії пацієнтів вміст креатиніну або залишається стабільним, або знижується порівняно зі значеннями до лікування. Позитивний вплив на функцію нирок у такому випадку може мати зниження дози діуретиків, що дає змогу продовжити лікування іАПФ.

Гіперкаліємія. Зміни рівня калію у плазмі крові під впливом лікування іАПФ, як правило, незначні — 0,2 ммоль/л. Незначна гіперкаліємія не є протипоказанням до призначення іАПФ, однак у разі підвищення його рівня до 5,5 ммоль/л суттєво зростає ризик серйозних порушень серцевої провідності, тому в такому випадку від їх призначення слід відмовитись. Ризик гіперкаліємії вищий у хворих з порушенням функції нирок та з ЦД, а також у пацієнтів, які вживають препарати калію. Якщо до початку лікування іАПФ пацієнт застосовував КЗД для корекції рівня калію, то перед призначенням іАПФ їх слід відмінити.

Кашель. Кашель зустрічається у 5–10 % хворих, які вживають іАПФ, і є найчастішою причиною відміни лікування цими препаратами. Він непродуктивний, з''являється у перші декілька місяців лікування, зникає через 1–2 тиж. після відміни іАПФ, поновлюється через декілька днів після повторного призначення. Слід виключити інші можливі причини появи кашлю, особливо застійні явища в легенях або супутні респіраторні захворювання. Цікаво, що частота цього побічного ефекту більша в осіб монголоїдної раси — до 50 %.

Ангіоневротичний набряк (набряк Квінке). Зустрічається менше ніж в 1 % пацієнтів, які вживають іАПФ, але, оскільки цей стан становить беспосередню небезпеку життю хворого, будь-які вказівки на наявність ангіоневротичного набряку в разі застосування іАПФ в анамнезі слугують абсолютними протипоказаннями до їх призначення.

Для отримання максимального клінічного ефекту при мінімальній побічній дії слід дотримуватись деяких простих алгоритмів, ретельно описаних в рекомендаціях УАК 2006 та ЄАК 2005 року:

— переглянути доцільність застосування діуретиків та ВД;

— уникати надмірного діурезу перед початком лікування. Якщо пацієнт вживає діуретики, слід розглянути можливість їх відміни за 24 год до початку застосування іАПФ;

— для мінімізації потенційного негативного впливу на рівень АТ можна порадити вживати препарат увечері перед сном. Якщо препарат приймають вранці, то пацієнтам з високим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії (порушення функції нирок, низький рівень АТ) слід декілька разів контролювати рівень АТ протягом дня;

— якщо на тлі лікування поступово погіршується функція нирок, препарат слід відмінити;

— на початку лікування слід уникати призначення КЗД;

— також слід уникати призначення НПЗП та коксибів.

Під час лікування іАПФ необхідно моніторувати функцію нирок, рівень АТ та вміст електролітів:

— до призначення препарату;

— через 1–2 тиж. після кожного підвищення дози;

— через 3 та 6 міс. після досягнення цільової дози;

— після призначення інших препаратів, що впливають на функцію нирок, — АА, БРА;

— при кожній госпіталізації.

Діуретики

Діуретики запобігають затримці рідини в організмі, зменшуючи реабсорбцію натрію або хлоридів у ниркових канальцях. Петльові діуретики, до яких належать фуросемід, торасемід та буметанід, діють на рівні петлі Генле. Тіазидні діуретики — гідрохлортіазид, метолазон та КЗД — діють на рівні дистальних канальців нирок. В Україні зареєстровані два петльових діуретики — фуросемід і торасемід та два тіазидних — гідрохлортіазид та індапамід, останній використовується лише для лікування есенціальної артеріальної гіпертензії (АГ).

Петльові діуретики посилюють екскрецію натрію на 20–25 %, збільшують кліренс вільної рідини та зберігають свою ефективність у разі помірного порушення функції нирок — до зниження кліренсу креатиніну менше ніж 5 мл/хв.

Тіазидні діуретики посилюють екскрецію натрію лише на 5–10 %, можуть спричинювати зниження кліренсу вільної рідини та втрачають ефективність у пацієнтів із помірною нирковою дисфункцією — при кліренсі креатиніну нижче ніж 30 мл/хв.

У лікуванні СН здебільшого надають перевагу петльовим діуретикам, тіазидні діуретики використовують у хворих на АГ з ознаками затримки рідини в організмі — у них відзначається триваліший антигіпертензивний ефект.

Діуретики відіграють важливу роль у лікуванні СН із трьох причин:

— по-перше, діуретики виявляють симптоматичний ефект швидше, ніж будь-які інші препарати. Вони зменшують застійні явища в легенях та периферичні набряки протягом годин або діб, тоді як інші препарати (БА, іАПФ та СГ) потребують тижнів або навіть місяців лікування, аби їх ефект став очевидним;

— по-друге, діуретики — єдині препарати, що адекватно корегують затримку рідини в організмі при СН. Хоча препарати дигіталісу та іАПФ у низьких дозах можуть посилювати екскрецію натрію із сечею, кількість хворих із СН, у яких баланс рідини підтримується без застосування діуретиків, дуже незначна. Слід пам''ятати, що успішне тривале застосування іАПФ та БА дає змогу зменшити дозу діуретиків;

— по-третє, правильне застосування діуретиків є запорукою успішної дії інших препаратів, що використовуються для лікування СН. Так, застосування невиправдано низьких доз діуретиків зумовлює затримку рідини в організмі, що зменшує ефект іАПФ та підвищує ризик виникнення побічних ефектів у разі призначення БА. З іншого боку, застосування занадто високих доз діуретиків призводить до зменшення об''єму циркулюючої крові (ОЦК), що підвищує ризик артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності під час застосування іАПФ (або БРА) або ВД.

Отже, адекватне застосування діуретиків є запорукою успішного лікування СН та дає змогу зменшити вираженість клінічних проявів у відносно короткі строки.

Діуретики призначають усім пацієнтам із СН, які мають ознаки затримки рідини в організмі — застійні явища в легенях або периферичні набряки. Їх ніколи не використовують як монотерапію, найчастіше — у комбінації з іАПФ.

У лікуванні діуретиками розрізняють активну та підтримувальну фази. Кінцевою метою активної фази є усунення ознак затримки рідини в організмі. Активне лікування починають із помірних доз діуретиків перорально, дозу підвищують доти, доки об''єм сечі збільшується, а маса тіла зменшується — на 0,5–1 кг на добу при негативному балансі між кількістю вжитої та виділеної рідини, яку необхідно вимірювати.

Рекомендовані УАК дози сечогінних препаратів наведені у табл. 2.

При помірно вираженій декомпенсації застосовують тіазидні діуретики, при тяжкій декомпенсації — петльові. З петльових діуретиків найчастіше використовують фуросемід, хоча деякі пацієнти добре реагують на інші препарати цієї групи, зокрема торасемід — у нього краща абсорбція та триваліший терапевтичний ефект. Діуретики зазвичай призначають на тлі помірного обмеження вживання натрію хлориду (до 3–4 г на добу, в активній фазі — до 1,5 г на добу) та загальної кількості випитої рідини (в активній фазі — до 1 л на добу).

Якщо до досягнення результатів лікування розвивається артеріальна гіпотензія або азотемія, дозу препарату або частоту його вживання необхідно зменшити, але не припиняти до повної ліквідації ознак затримки рідини в організмі.

Ефективність діуретиків залежить від концентрації препарату і часу його циркуляції в крові. Пацієнти з помірно вираженою СН успішно реагують на низькі дози, тому що діуретики швидко абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту і виводяться через нирки. З прогресуванням СН абсорбція препарату погіршується через набряк стінки кишечника або зниження його перфузії, а виведення погіршується через зниження кровопостачання і порушення функції нирок. Прогресування СН потребує збільшення дози діуретиків, але хворі можуть бути нечутливими навіть до високих доз препарату.

Резистентність до терапії діуретиками виникає в разі вживання великої кількості натрію хлориду (солі) та лікарських засобів, що блокують їх дію, — НПЗП, у тому числі селективних інгібіторів циклооксигенази-2, а також при значному погіршенні функції нирок або їх кровопостачання.

Ефективність терапії діуретиками іноді вдається підвищити такими заходами:

— застосування петльового діуретику внутрішньовенно (в/в), можна інфузійно крапельно;

— комбінація петльового та тіазидного діуретиків;

— призначення петльового діуретику двічі на добу;

— застосування петльового діуретику на тлі в/в інфузії допаміну в діуретичних дозах (1–2 мкг/кг/хв).

Підтримувальна фаза терапії діуретиками полягає в регулярному застосуванні препарату в режимі, що забезпечує профілактику повторних епізодів затримки рідини в організмі. Основний крітерій — стабільна маса тіла. Орієнтуючись на цей показник, пацієнт може самостійно регулювати дозу діуретиків.

Вживання діуретиків може супроводжуватися втратою важливих катіонів калію та магнію, що спричинює розвиток аритмій, особливо за комбінації із СГ. Втрата електролітів пов''язана з посиленням виділення натрію у дистальних канальцях нефрону та обміном натрію на інші катіони, цьому процесу сприяє активація РААС. Підвищення рівня АІІ сприяє підтриманню нормального рівня АТ та забезпеченню ниркового кровообігу на тлі зменшення ОЦК, але водночас збільшується негативний вплив АІІ на уражені внутрішні органи та посилюється електролітний дисбаланс.

Профілактикою гіпокаліємії є призначення діуретиків разом з іАПФ та/або КЗД.

КЗД — тріамтерен, амілорид та спіронолактон у відносно високих дозах — призначають у разі тривалої гіпокаліємії, що виникла на тлі застосування діуретиків, незважаючи на застосування іАПФ (табл. 2). У цих випадках пероральне вживання препаратів калію, як правило, не ефективне. КЗД також використовують в активній фазі терапії діуретиками для про­філактики дисбалансу електролітів.

Слід пам''ятати, що спіронолактон у дозах нижчих за 50 мг не має калійзберігаючого ефекту.

КЗД пригнічують активну реабсорбцію натрію й екскрецію калію та магнію. Амілорид та тріамтерен мають швидкий початок дії — протягом 3 год. Ефект спіронолактону розвивається повільніше, але триває довше за рахунок утворення в організмі людини активних метаболітів.

Головними несприятливими ефектами діуретиків, окрім типово алергійних — висипу, погіршення слуху та електролітного дисбалансу, є активація нейрогуморальних систем, артеріальна гіпотензія та азотемія.

Зниження рівня АТ та погіршення функції нирок можуть бути і наслідком прогресування СН через зменшення периферичного кровопостачання. У цьому випадку їх вираженість може посилюватись при спробі знизити дозу діуретиків. У таких хворих необхідно намагатись покращити тканинну перфузію, призначивши препарати з позитивною інотропною дією або ВД.

Моніторування терапії діуретиками включає контролювання маси тіла, кількості випитої та виділеної рідини, рівня АТ, вмісту натрію, калію та магнію в крові, креатиніну в плазмі крові та показника гематокриту. У разі застосування КЗД слід моніторувати рівень креатиніну та калію кожні 5–7 діб до стабілізації основних показників, потім — кожні 3–6 міс.

Бета-адреноблокатори

Коли БА почали використовувати в клінічній практиці, їх не призначали для лікування СН внаслідок негативної інотропної дії. У подальших дослідженнях було продемонстровано, що розвиток СН супроводжується активацією симпатичної частини вегетативної нервової системи, а ступінь вираженості активації пропорційний ступеню дисфункції ЛШ. Отже, підведено теоретичну базу для застосування цього класу препаратів. Але насправді широке застосування БА розпочалось після опублікованих у 90-х рр. результатів великих рандомізованих досліджень, у яких отримано безперечні докази позитивного впливу БА на захворюваність, смертність та прогноз.

Подібно до іАПФ, БА впливають на активність ендогенних нейрогуморальних систем, головним чином — симпатичної частини вегетативної нервової системи. Відомо, що активація цієї системи призводить до периферичної вазоконстрикції та зниження екскреції натрію нирками, що зумовлює збільшення ОЦК та посилення навантаження на серце, а також до розвитку гіпертрофії міокарда за неадекватного зростання коронарного кровотоку, підвищення автоматизму та тригерної активності клітин системи Гіса — Пуркіньє, тим самим зумовлюючи розвиток аритмій. Усім цим несприятливим ефектам можна запобігти за умови адекватного застосування БА.

Позитивні ефекти від пригнічення активності симпатичної частини вегетативної нервової системи у пацієнтів із СН суттєво переважають негативний інотропний ефект БА. На сьогодні проведено понад 200 досліджень із застосуванням БА при СН, загальна кількість пацієнтів у яких перевищує 20 тис.

Вживання БА супроводжується зменшенням вираженості симптомів СН, покращенням клінічного стану пацієнтів та їх самопочуття. Застосування БА, як і іАПФ, зумовлює зниження ризику загальної смерті на 34–35 %, раптової серцевої смерті, смерті внаслідок прогресування СН, зменшення частоти госпіталізацій — загальної, внаслідок прогресування СН, при інших серцево-судинних захворюваннях та позитивно впливає на функціональний клас СН.

Так, бісопролол (дослідження CIBIS II, в якому взяли участь 2647 хворих із СН) призводив до зменшення смертності на 29 %, частоти госпіталізацій — на 32 %, метопрололу сукцинат (MERIT, 3991 хворий) — на 31 та 28 % відповідно, карведилол (COPERNICUS, 2289 хворих) — на 37 та 35 %. Тому, незважаючи на те, що схема призначення та титрування доз БА при СН тривала та кропітка, необхідно призначати цю групу препаратів навіть після досягнення симптоматичного покращення стану хворого. Крім того, у пацієнтів, які вживають невисокі дози іАПФ, застосування БА супроводжується більш вираженим регресом клінічних проявів, ніж збільшення дози іАПФ. Така комбінація також значно впливає на ризик смерті.

Слід пам''ятати, що не всі БА однаково ефективні при СН. Так, при застосуванні буциндололу позитивної дії на виживаність не виявлено, а ефективність метопрололу тартрату значно менша, ніж метопрололу сукцинату.

До рекомендацій Української та Європейської асоціацій кардіологів з лікування СН увійшло чотири БА — бісопролол, метопрололу сукцинат, карведилол та небіволол. До американських рекомендацій небіволол не увійшов. Вважається, що ті БА, які внесено до списку рекомендованих, мають рівноцінну дію на кінцеві точки — смертність та частоту госпіталізацій.

Слід відзначити, що всі препарати різні. Так, бісо­пролол та метопролол є високоселективними БА, небіволол є кардіоселективним БА та має додаткові вазодилатуючі властивості внаслідок модуляції вивільнення NO з ендотелію, карведилол — неселективний БА з вазодилатуючими властивостями за рахунок блокади постсинаптичних α1-адренорецепторів.

БА — єдиний клас препаратів, що призводять до збільшення ФВ ЛШ при СН, причому незалежно від її етіології. На жаль, це не завжди супроводжується підвищенням рівня фізичної активності та збільшенням толерантності до фізичного навантаження.

БА слід призначати всім пацієнтам із стабільною СН та зниженням ФВ ЛШ на тлі стандартного лікування іАПФ та діуретиками. Ефективність БА не залежить від етіології ураження серця — призначати їх слід при кардіоміопатії як ішемічного, так і неішемічного генезу. Поняття «стабільна СН» означає, що, незважаючи на вираженість симптомів, пацієнт не потребує госпіталізації до відділення інтенсивної терапії й у нього немає ознак вираженої затримки рідини в організмі або вираженого зневоднення.

Крім того, БА показані пацієнтам після ГІМ з порушенням систолічної функції ЛШ; незважаючи на наявність або відсутність клінічних симптомів, рекомендується тривале застосування БА та іАПФ для зменшення ризику розвитку СН та зниження показника смертності.

Як і у випадку з іАПФ, лікування слід починати з мінімальної дози та поступово і повільно титрувати її до цільової (табл. 3).

Підвищення дози БА допускається лише тоді, коли пацієнт адекватно переносить попередню. Загальний період титрування може становити від декількох тижнів до декількох місяців. У всіх рекомендаціях наведена цільова доза на чергових етапах титрування, але основним орієнтиром для лікаря залишається клінічний стан хворого.

Пацієнти потребують пильного нагляду у випадку виникнення у них брадикардії, артеріальної гіпотензії, затримки рідини або погіршення перебігу СН протягом періоду титрування. Оскільки зневоднення супроводжується збільшенням ризику виникнення артеріальної гіпотензії, а затримка рідини в організмі збільшує ймовірність погіршення перебігу СН, перед призначенням БА необхідно переконатись, що доза діуретиків підібрана адекватно.

Аналіз залежності доза — ефект, проведений у дослідженнях MERIT та CIBIS II, показав, що загальна смертність знижується і в разі застосування БА у низьких дозах. Необхідно призначати БА навіть тоді, коли період титрування буде тривалим.

Якщо доза доведена до цільової або до найвищого переносимого рівня, пацієнти звичайно приймають її протягом тривалого періоду без значних проблем. Пацієнту слід роз''яснити, що клінічна відповідь на препарат відстрочена і може розвинутись через 2–3 міс. лікування і різке припинення застосування БА спричинює погіршення перебігу хвороби.

Слід пам''ятати, що терапевтичний ефект від застосування БА може мати дві фази, тому на початку лікування клінічний стан пацієнтів із СН може погіршитись.

Серед побічних ефектів БА слід відзначити артеріальну гіпотензію, значне зменшення ЧСС та пригнічення скоротливості міокарда, що призводять до прогресування СН. Крім того, БА спричиняють бронхоспазм та периферичну вазоконстрикцію.

У разі декомпенсації СН в першу чергу слід намагатись досягти стабілізації перебігу патологічного процесу, корегуючи дозу діуретиків, іАПФ та призначаючи СГ. Якщо виникає необхідність у госпіталізації, ефективним може бути зниження дози або тимчасове припинення вживання БА до стабілізації клінічного стану хворого.

Артеріальну гіпотензію найчастіше спричиняють БА, що також блокують α1-адренорецептори. На початку лікування може виникнути надмірна вазодилатація, що клінічно проявляється запамороченням та погіршенням зору. Ризик розвитку артеріальної гіпотензії зменшується, якщо призначати БА, іАПФ та ВД (за необхідності) у різний час протягом дня. Можливе тимчасове зниження дози іАПФ та ВД, а також діуретиків, якщо стан хворого це дозволяє.

Затримка рідини в організмі також може спостерігатись на початку лікування БА у перші 3–5 діб і за відсутності корекції призводить до погіршення перебігу СН протягом 1–2 тиж. Затримка рідини в організмі може бути прихованою, і для її визначення необхідно вимірювати масу тіла та корегувати дозу діуретиків.

Брадикардія та порушення серцевої провідності рідко виникають при призначенні БА у низьких дозах, але ризик їх розвитку підвищується до 5–10 % за призначення високих доз. Якщо пацієнт вживає СГ або аміодарон, необхідно переглянути дозу або відмінити ці препарати, якщо це можливо. Якщо це виявиться неефективним, слід зменшити дозу БА або відмінити його.

Лікування БА у деяких пацієнтів може супроводжуватись появою відчуття загальної слабкості та підвищеної втомлюваності, що минає протягом декількох тижнів, іноді триває довше. Це відчуття можна зменшити, знизивши дозу БА або діуретиків, однак, якщо відчуття загальної слабкості супроводжується ознаками порушення периферичного кровообігу, БА слід відмінити. Через деякий час можна спробувати відновити лікування тим самим препаратом або іншим ефективним БА, іноді друга спроба може бути успішною.

Блокатори рецепторів ангіотензину II

У нормі 75 % АІІ утворюється через АПФ-незалежні шляхи — за участю хімази, катепсину тощо. У разі розвитку хронічної СН провідну роль у синтезі АІІ відіграє АПФ. Однак, при тривалому вживанні іАПФ альтернативні шляхи синтезу АІІ поступово активуються, і в клініці відзначається відновлення його дії.

Для повної блокади ефектів АІІ в організмі можна призначати БРА. У клінічній практиці застосовуються селективні БРА, що блокують ефекти АІІ, які реалізуються через рецептори І типу.

Хоча іАПФ нині залишаються преператами вибору при СН, БРА розглядаються як альтернативні засоби.

Кількість досліджень щодо ефективності БРА при СН, їх впливу на показник смертності та швидкість прогресування захворювання поки що значно менша, ніж з іАПФ та БА, а їх результати виявились неоднозначними. Тому чіткої відповіді на запитання «Що краще призначати для лікування СН — іАПФ або БРА?» поки що немає.

У дослідженні ELITE II порівнювали ефекти лосартану та каптоприлу в 3152 пацієнтів похилого віку з СН. Виявлено, що вплив каптоприлу на кінцеві точки — загальну смертність та раптову серцеву смерть — суттєвіший порівняно із лосартаном. Однак це може бути пов''язано з низькою дозою останнього — 50 мг.

У дослідженні RESOLVD (768 пацієнтів із СН ІІ–IV класів за NYHA, вживання кандесартану в дозах 4, 8, 16 мг, або еналаприлу в дозі 20 мг, або комбінації кандесартан 4–8 мг + еналаприл 20 мг протягом 43 тиж.) показано, що комбінована терапія супроводжується вірогідно більш значним поліпшенням функції серця (менше збільшення кінцево-діастолічного та кінцево-систолічного розмірів серця) та більш суттєвим пригніченням нейрогуморальних систем (більше зниження рівня АТ та секреції альдостерону). Відмінностей у таких показниках, як ФВ ЛШ, якість життя, показник смертності та частота госпіталізації, не виявлено.

Обнадійливими є результати дослідження STRETCH, опубліковані у 1999 році. У цьому чисто клінічному дослідженні вивчався вплив застосування різних доз кандесартану — 4, 8 та 16 мг — протягом 12 тиж. на толерантність до фізичного навантаження у 844 пацієнтів із СН ІІ–ІІІ ФК та ФВ 30–45 %. Показано, що вживання кандесартану супроводжується зменшенням вираженості ознак СН із дозозалежним подовженням тривалості фізичного навантаження.

Дослідження Val-HeFT (5010 пацієнтів із СН ІІ–IV класів за NYHA, ФВ ЛШ нижче ніж 40 %, валсартан на тлі базисної терапії, іАПФ застосовували 92,7 % пацієнтів, 35,6 % — БА, 67,3 % — дигоксин, 85,8 % — діуретики) показало, що комбінація базисної терапії з валсартаном призводила до зменшення на 13,2 % комбінованої кінцевої точки — захворюваність, смертність та госпіталізація. Однак відмінностей у частоті загальної смертності не виявлено, позитивний вплив забезпечувався за рахунок зниження частоти госпіталізацій. Валсартан позитивно впливав на такі показники, як якість життя, рівень альдостерону та натрійуретичного пептиду, діаметр та ФВ ЛШ. Це було перше дослідження, в якому максимальну дозу валсартану, рекомендовану для лікування АГ, подвоювали — 160 мг 2 рази на добу. Позитивна динаміка відзначалась в усіх підгрупах — іАПФ, діуретиків або дигоксину. У групі, що застосовувала комбінацію іАПФ + БА, додаткове вживання валсартану не супроводжувалось покращенням показників захворюваності, смертності та госпіталізацій порівняно з плацебо.

Наймасштабнішою порівняно з попередніми виявилась программа CHARM, результати якої опубліковано у 2003 році. Було проведено обстеження 7601 пацієнта із СН ІІ–IV класів за NYHA. Метою дослідження було отри­мати відповіді на такі основні питання:

— чи впливають БРА на довготривалий прогноз хворих із хронічною СН (CHARM-Alternative), тобто чи можуть БРА слугувати альтернативою іАПФ;

— чи має переваги комбінація іАПФ + БРА на довготривалий перебіг СН (CHARM-Added).

У дослідженні також вивчали вплив БРА на клінічний перебіг СН у хворих зі збереженою систолічною функцією ЛШ ( ФВ понад 40 %) — CHARM-Preserved.

Препаратом дослідження був кандесартан , що серед сучасних БРА має найбільшу афінність до рецепторів ангіотензину ІІ1.

Виявлено, що вживання кандесартану протягом 33 міс. супроводжувалось високодостовірним зниженням ризику смерті внаслідок серцево-судинних причин та госпіталізацій через СН у середньому на 23 %. У дослідженні CHARM-Alternative брали участь 2028 хворих із СН та непереносимістю іАПФ, половина з них вживала кандесартан та діуретики, друга половина діуретики та плацебо.

Лікування кандесартаном на тлі базисної терапії іАПФ (99,9 % хворих) та БА (55,4 % хворих) протягом 41 міс. асоціювалось із вірогідним зниженням ризику смерті від серцево-судиних захворювань та госпіталізацій від СН на 15 %. Близько половини хворих отримували комбінацію іАПФ + БА + кандесартан. На відміну від результатів дослідження Val-HeFT, ця комбінація асоціювалась із тенденцією до зниження ризику смерті. Можливо, це пояснюється тим, що до дослідження CHARM-Added увійшло більше пацієнтів із тяжкою СН ІІІ–IV класів за NYHA — 76 % (Val-HeFT — 37,8 %), а можливо, — вибором БРА.

Однак як у дослідженні CHARM-Added, так і Val-HeFT продемонстровано позитивний кардіопротекторний ефект комбінованої блокади РААС при СН. На основі цих досліджень FDA видало рекомендації щодо застосування комбінації кандесартан + іАПФ для лікування СН ІІ–IV функціональних класів.

Узагальнюючи результати проведених досліджень, можна виділити декілька положень:

— лосартан порівняно з каптоприлом показав гірші результати; чи можна пояснити це недостатньою дозою препарату, поки що точно невідомо (ELITE II);

— ефективність валсартану при СН така сама, як і каптоприлу;

— комбінація кандесартан + іАПФ показала кращі результати, ніж монотерапія іАПФ (CHARM-Added);

— ефективна доза кандесартану при СН — 32 мг на добу (CHARM);

— комбінація валсартан + іАПФ продемонструвала кращі результати, ніж монотерапія іАПФ (Val-HeFT);

— поки що немає переконливих доказів застосування потрійної нейрогуморальної блокади — іАФП + БА + БРА у повсякденній клінічній практиці як з погляду ефективності, так і безпеки;

— з усіх відомих БРА лише валсартан і кандесартан довели свою ефективність у лікуванні СН.

Враховуючи той факт, що частота побічних ефектів більша під час застосування іАПФ, ніж БРА, безумовним показанням до призначення останніх за рівних інших умов є непереносимість іАПФ.

Для клінічного застосування у хворих із СН рекомендують валсартан та кандесартан (табл. 4).

Як і для інших препаратів, застосування БРА слід починати зі стартової низької дози і намагатись досягти цільової шляхом титрування — зазвичай подвоюючи попередню дозу. Якщо стан пацієнта стабільний, можна додати БА, не чекаючи досягнення цільової дози БРА; така послідовність, як правило, дає кращий результат.

Особливої уваги потребують пацієнти із систолічним АТ нижчим за 80 мм рт.ст., низькою концентрацією натрію в плазмі крові, ЦД та порушеннями функції нирок.

Побічна дія БРА, як і іАПФ, пов''язана з пригніченням активності РААС. Ризик виникнення артеріальної гіпотензії, порушення функції нирок та гіперкаліємії значно зростає при призначенні комбінації декількох препаратів цього класу.

Слід пам''ятати, що ризик розвитку набряку Квінке на тлі застосування БРА зростає у пацієнтів, у яких набряк Квінке виникав при вживанні іАПФ в анамнезі. Ця категорія хворих потребує особливої уваги під час призначення терапії препаратами, що впливають на РААС.

Моніторування стану пацієнтів на тлі лікування таке саме, як і при призначенні іАПФ: визначення рівня АТ, вмісту калію та креатиніну в плазмі крові після призначення препарату і кожної зміни дози.

Незважаючи на обнадійливі результати досліджень Val-HeFT та CHARM, однозначної думки щодо доцільності призначення комбінації БРА + іАПФ при СН поки що немає. УАК допускає призначення такої комбінації за умови забезпечення безперервного контролю стану пацієнта. Рекомендації ЄАК припускають можливість призначення такої комбінації у пацієнтів із СН ІІІ ФК — «з метою зниження смертності та частоти госпіталізацій». За американськими рекомендаціями, можливість призначення такої комбінації може бути розглянута у пацієнтів із СН ІІІ ФК зі зниженою ФВ ЛШ, у яких зберігаються клінічні прояви на тлі стандартної терапії.

Антагоністи альдостерону

Активація РААС при СН призводить до підвищення рівня альдостерону у кров''яному руслі. Нині відомо, що альдостерон синтезується не лише у надниркових залозах, а й у міокарді та ендотелії судин.

Альдостерон, який утворюється в надниркових залозах, надходить у кров''яне русло та діє переважно на рецептори дистальних канальців нирок, що призводить до стимуляції обміну іонів калію та магнію на натрій та затримки натрію та рідини в організмі.

Альдостерон, що синтезується локально, діє у місцях свого синтезу. Гіперпродукція альдостерону в міокарді призводить до розвитку фіброзу, у периферичних судинах альдостерон спричиняє порушення структури ендотелію та прискорення розвитку атеросклерозу.

Тривале підвищення рівня альдостерону у хворих із СН негативно впливає на прогноз. Внаслідок порушення водно-електролітного балансу зростає ризик розвитку аритмій та раптової серцевої смерті. Прогресування фіброзу міокарда супроводжується погіршенням систолічної та діастолічної функцій серця. Ендотеліальна дисфункція, коронаросклероз зумовлюють подальше порушення функції серця. Затримка рідини в організмі призводить до виникнення периферичних набряків.

Відомо, що синтез альдостерону регулюється ангіотензином ІІ. Однак існують також інші механізми, у яких беруть участь кортикотропний гормон, вазопресин, гістамін, ендотелін та інші медіатори. У разі тривалого вживання іАПФ хворими з СН активуються альтернативні шляхи синтезу альдостерону, і в цьому разі блокада рецепторів альдостерону може мати додатковий позитивний ефект.

До АА належать два препарати — спіронолактон та еплеренон.

Рекомендації щодо застосування АА при СН базуються на результатах двох досліджень — RALES та EPHESUS, перше з них стосується спіронолактону, друге — еплеренону.

У дослідженні RALES продемонстровано, що призначення малих доз спіронолактону (12,5–50 мг) пацієнтам із вираженою СН (IV функціональний клас або III функціональний клас з недавньою декомпенсацією перебігу СН в анамнезі), які вживають іАПФ, петльові діуретики та дигоксин, призводить до значного покращення виживаності: зниження показника 2-річної смертності на 30 %, зниження частоти госпіталізацій на 35 %, покращення функціонального класу СН. У дослідженні проводився ретельний контроль рівня калію та креатиніну в крові.

У дослідженні EPHESUS використовували еплеренон, який селективно блокує більше мінералокортикоїдні рецептори, ніж глюкокортикоїдні, прогестеронові та андрогенові. Еплеренон у дозі 25–50 мг на добу призначали пацієнтам через 14 діб після ГІМ зі зниженою ФВ ЛШ та проявами СН або ЦД. Це призвело до зниження показника смертності на 15 % та частоти госпіталізацій з приводу СН. У пацієнтів із ФВ ЛШ менше ніж у 30 % спостерігали зниження частоти випадків раптової серцевої смерті.

З огляду на результати досліджень, АА рекомендують призначати в групах пацієнтів із СН III–ІV ФК та недавньою декомпенсацією СН в анамнезі, які отримують іАПФ, БА та діуретики, та пацієнтам із систолічною дисфункцією ЛШ після ГІМ.

Дози АА для застосування у пацієнтів із СН, що базуються на результатах досліджень RALES та EPHESUS, вказані в рекомендаціях УАК (табл. 5).

Відбір пацієнтів включає визначення рівня креатиніну, що не повинен перевищувати 220 мкмоль/л, та калію, рівень якого повинен бути нижчим за 5,0 ммоль/л. У пацієнтів не повинно бути перевищення зазначених показників.

Особливу увагу слід приділяти пацієнтам старших вікових груп або пацієнтам з низькою масою тіла (точніше, м''язовою масою). У таких осіб рівень креатиніну в крові не дає змоги адекватно оцінити функцію нирок, тому необхідно визначати кліренс креатиніну. У разі його зниження до 50 мл/хв доза спіронолактону не повинна перевищувати 12,5 мг, якщо кліренс креатиніну нижчий ніж 30 мл/хв, АА призначати не слід.

Основним побічним ефектом АА є гіперкаліємія — внаслідок пригнічення екскреції калію. Зареєстрована частота розвитку гіперкаліємії на тлі вживання еплеренону — 5,5 %, у групі плацебо — 3,9 %. У групі пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче ніж 50 мл/хв частота розвитку гіперкаліємії в разі застосування еплеренону становила 10,1 % порівняно із 4,6 % у групі плацебо. Тривале застосування спіронолактону може спричинити гінекомастію у 8–9 % випадків, тоді як вживання еплеренону не супроводжується такими побічними ефектами.

Хоча сечогінний ефект АА досить слабкий, у деяких пацієнтів може спостерігатись збільшення діурезу за умови їх комбінування з діуретиками. На тлі значної втрати рідини може мати місце погіршення кровопостачання нирок, порушення їх функції та розвиток гіперкаліємії.

Ризик гіперкаліємії високий при комбінації АА з високими дозами іАПФ: для каптоприлу — понад 75 мг на добу, для лізиноприлу та еналаприлу — понад 10 мг на добу. Для профілактики розвитку такого ефекту після призначення АА та іАПФ слід відмінити НПЗП та коксиби, а також пероральні препарати калію.

Призначивши лікування АА, слід проводити моніторування рівня калію та функції нирок через 3 дні, 1 тиж. та 1 міс., потім — 1 раз на місяць протягом наступних 3 місяців, потім — кожні 3 міс. При зміні дози АА, призначенні іАПФ чи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, або зміні їх доз моніторування повторюють із самого початку. Слід попередити пацієнта, що в разі виникнення діареї або припинення вживання петльових діуретиків АА застосовувати не слід.

Підвищення рівня калію до 5,5 ммоль/л є показанням до зменшення дози АА вдвічі, якщо рівень калію перевищує 5,5 ммоль/л — препарат слід відмінити.

Залишається відкритим питання, що краще призначати пацієнту із СН ІІІ ФК, у якого зберігаються симптоми СН, незважаючи на застосування комбінації іАПФ + діуретик + БА, — БРА чи АА? За рекомендаціями ЄАК, обидві групи препаратів можуть призводити до зменшення показників смертності та частоти госпіталізацій. Однак, враховуючи потенційний ризик розвитку гіперкаліємії, американські рекомендації радять утримуватись від призначення потрійної комбінації — іАПФ + БРА + АА, а рутинне застосування такої комбінації не рекомендується.

Крім того, враховуючи той факт, що результати обстежень з використанням АА все-таки однозначні, прийнятливішим видається використання комбінації іАПФ + АА або БРА + АА, ніж комбінації іАПФ + БРА, що автоматично виключає можливість подальшого використання АА.

Серцеві глікозиди

Ще 30 років тому цій групі препаратів відводилась провідна роль у лікуванні пацієнтів із СН. Потім ця роль перейшла до БА, пізніше — до іАПФ. Але СГ, скоротивши свій перелік до дигоксину та, в окремих випадках, дигітоксину, залишилися в арсеналі сучасної терапії СН, по-перше, тому що вони, як і діуретики, призводять до швидкого регресу симптомів, по-друге, дигоксин є зручним та недорогим препаратом, який може застосовуватись у різних комбінаціях.

Механізм дії СГ на гемодинаміку пов''язаний із пригніченням ферменту — магнійзалежної Na+–K+–аденозинтрифосфатази (АТФази). Пригнічення цього ферменту призводить до збільшення концентрації кальцію в кардіоміоцитах і позитивного інотропного ефекту, тобто збільшення сили та швидкості скорочення серцевого м''яза. Пригнічення Na+–K+–АТФ-ази в аферентних вагусних волокнах призводить до підвищення чутливості барорецепторів серця, що, в свою чергу, пригнічує симпатичну імпульсацію центральної нервової системи. Пригнічення Na+–K+–АТФ-ази у нирках призводить до зниження канальцієвої реабсорбції натрію, що супроводжується підвищенням екскреції натрію в дистальних канальцях нирок та зменшенням утворення реніну.

Дигоксин — єдиний з-поміж СГ, який був оцінений у плацебо-контрольованих дослідженнях. У дослідженні DIG, у якому взяли участь 6800 пацієнтів із СН помірного ступеня тяжкості, дигоксин призначали на тлі застосування діуретиків та іАПФ. Лікування дигоксином не впливало на показник виживання, але на 28 % знижувало ризик госпіталізації з приводу СН. Застосування дигоксину супроводжувалось зниженням вираженості ознак СН та покращенням клінічного стану.

У європейських рекомендаціях залишились два СГ — дигоксин та дигітоксин, причому останній — для обмеженого застосування. Їх фармакодинаміка ідентична, проте вони мають різні фармакокінетичні характеристики: елімінація дигоксину здійснюється нирками, метаболізм дигітоксину здійснюється в печінці, що апріорно припускає можливість його застосування при порушеннях функції нирок. УАК рекомендує вживати дигоксин, у рекомедаціях наголошується, що такі СГ, як строфантин та корглікон, не повинні застосовуватись у лікуванні хронічної СН.

Чи доцільно застосовувати дигоксин у всіх хворих із СН? Препарат впливає на клінічні прояви захворювання, а не на його прогресування, тому дигоксин рекомендують призначати для покращення клінічного стану хворих, у яких на тлі лікування іАПФ та БА зберігаються симптоми СН. Цей препарат здавна призначають хворим із СН та фібриляцією передсердь (ФП) для контролю частоти ритму, але, враховуючи той факт, що БА краще контролюють ЧСС під час фізичного навантаження та, крім цього, позитивно впливають на перебіг захворювання, дигоксин залишається альтернативним препаратом для контролю ЧСС у хворих із миготливою аритмією.

Зазвичай дигоксин призначають перорально в дозі 0,125–0,25 мг на добу.

Для лікування хронічної СН немає необхідності перевищувати дозу в 0,25 мг на добу. Якщо на цій дозі у пацієнтів із ФП не вдається забезпечити належний контроль ЧСС, слід додати БА. У комбінації з БА оптимальною підтримуючою дозою дигоксину є 0,125 мг.

Для поліпшення клінічного стану хворих із СН дигоксин застосовується разом із діуретиками, іАПФ та БА. Дигоксин можна призначати на ранніх стадіях СН хворим, які застосовують комбінацію діуретик + іАПФ + БА при збереженні ознак СН. У разі симптоматичного покращення стану пацієнта препарат відміняють.

Попри загальне занепокоєння щодо токсичності СГ, більшість хворих із СН добре переносять цей препарат.

Протипоказання до призначення СГ: брадикардія, атріовентрикулярна блокада ІІ–ІІІ ступенів, синдром слабкості синусового вузла (крім випадків наявності штучного водія ритму — синдром каротидного синусу), гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП), гіпо- та гіперкаліємія — через підвищення ризику розвитку аритмій.

Основні побічні ефекти дигоксину:

— порушення серцевого ритму;

— порушення серцевої провідності;

— диспептичні розлади — анорексія, нудота, блювання;

— неврологічні скарги — порушення зору (yellow vision), дезорієнтація.

Побічні ефекти частіше проявляються при високому рівні дигоксину в плазмі крові (понад 2 нг/мл), але можуть розвиватись і при нормальних концентраціях препарату в разі гіпокаліємії, гіпомагніємії, гіпотиреозу. Слід також пам''ятати, що деякі препарати можуть підвищувати рівень дигоксину в плазмі крові (це антиаритмічні препарати — аміодарон, пропафенон, флекаїнід та хінідин, а також верапаміл та спіронолактон), що слід мати на увазі, призначаючи лікування. З метою профілактики розвитку побічних ефектів не слід перевищувати дозу 0,25 мг на добу, знижувати її при нирковій недостатності відповідно до рівня креатиніну, починати лікування у людей старшого віку з дози в 0,0625 мг.

Загальні рекомендації щодо лікування хворих із серцевою недостатністю

Проводячи лікування, необхідно домагатись співпраці та активної участі хворого у процесі. Слід обов''язково контролювати такі параметри, як рівень фізичної активності (пацієнт має виконувати адекватні своєму стану фізичні навантаження) та масу тіла (за належного роз''яснення пацієнт може сам корегувати дозу діуретиків). Необхідно контролювати призначення препаратів для лікування супутніх захворювань — вони можуть мати негативний вплив на перебіг СН.

У пацієнтів, які мають високий ризик розвитку СН — групи А та В згідно з класифікацією ACC / AHA, слід проводити корекцію чинників ризику, в тому числі медикаментозну. Незалежно від стадії СН всім пацієнтам повинні надаватись рекомендації з раціонального харчування, відмови від куріння та обмеження вживання алкоголю.

Принципи проведення медикаментозної терапії на різних стадіях СН, розроблені ЄАК, схематично наведені в табл. 6.

Більшість пацієнтів із СН зазвичай отримують комбінацію препаратів трьох груп — діуретики, іАПФ / БРА та БА. У пацієнтів, які перенесли ГІМ, слід розглядати можливість призначення АА на ранніх стадіях лікування. Пацієнтам з ознаками затримки рідини в організмі слід вживати діуретики до досягнення еуволемічного стану, а потім — для профілактики затримки рідини в організмі.

Дигоксин можна призначати на будь-якому етапі лікування як симптоматичну терапію та для збільшення толерантності до фізичних навантажень. За наявності протипоказань (тривалість інтервалу QRS > 0,12 c, епізоди раптової зупинки серця, постійна форма шлуночкової тахікардії, що супроводжується зниженням систолічної та діастолічної функцій ЛШ) слід розглянути можливість імплантації кардіовертера-дефібрилятора.

У більшості пацієнтів із СН на тлі лікування спостерігаються регресія симптомів, покращення якості життя та стабілізується перебіг захворювання. Однак у частини з них, незважаючи на проведене лікування, відмічається прогресування симптомів із розвитком тяжкої СН. Пацієнти не переносять навіть мінімальне фізичне навантаження, задишка спостерігається навіть у стані спокою, розвивається кахексія. Такі пацієнти практично постійно перебувають у стаціонарі.

Цій категорії потрібні інші методи лікування — тривале внутрішньовенне (в/в) введення препаратів з позитивною інотропною дією, штучне підтримання кровообігу, пересадка серця або лікування у хоспісі.

Для встановлення діагнозу рефрактерної СН лікар повинен повторно переглянути діагностичні критерії, виділити чинники, що зумовлюють погіршення стану хворого та пересвідчитись у тому, що пацієнт отримував оптимальне адекватне лікування.

Для пацієнтів із тяжкою СН одним із провідних симптомів є затримка рідини в організмі та порушення електролітного балансу. У зв''язку з порушенням кровопостачання нирок ефективність сечогінної терапії в такому випадку низька.

У таких хворих, як правило, доводиться збільшувати дозу петльового діуретику та призначати його в комбінації з тіазидним діуретиком. За їх неефективності показана госпіталізація та в/в введення допаміну. Збільшення об''єму сечі супроводжується збільшенням рівня азотемії, особливо якщо пацієнт вживав іАПФ. Помірне підвищення рівня креатиніну та азоту сечовини не є показанням до припинення інтенсивної терапії.

За більш вираженого збільшеня азотемії або при персистенції набряків слід розглянути можливість проведення ультрафільтрації та гемофільтрації. Використання цих методів іноді дає змогу досягти покращення клінічного стану в пацієнтів з рефрактерною СН та відновити чутливість до загальноприйнятих доз петльових діуретиків.

До стабілізації стану пацієнт повинен перебувати у стаціонарі. Під час виписування пацієнту слід визначити масу тіла для подальшої орієнтації стосовно вживання діуретиків.

Пацієнт повинен дотримуватись режиму з обмеженням уживання натрію хлориду — до 2 г на добу. Якщо при цьому зберігається схильність до затримки рідини в організмі, слід обмежити і вживання рідини до 2 л на добу. Для забезпечення активної участі пацієнта в процесі лікування йому слід усе це роз''яснити.

Доведено, що препарати, які блокують нейрогуморальні системи, зокрема іАПФ, БРА, БА, АА, мають добрий ефект у пацієнтів із тяжкою СН. Однак погіршується їх переносимість, оскільки активація нейрогуморальних систем під час прогресування СН відіграє важливу роль у підтриманні гемоциркуляції. Зростає ризик артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності на тлі вживання іАПФ, а також ризик декомпенсації СН на тлі застосування БА. Тому ці препарати не призначають або призначають у низьких дозах. Клінічні дослідження лізиноприлу та карведилолу продемонстрували, що навіть невеликі дози цих препаратів мають позитивний вплив на показник виживаності.

За неможливості призначення іАПФ та БА слід розглянути доцільність призначення альтернативної терапії — комбінації нітратів та гідралазину, вживання спіронолактону.

Комбінація гідралазин + ізосорбіду динітрат рекомендована для застосування при СН. З інших ВД допускається застосування таких антагоністів кальцію, як амлодипін та фелодипін — для лікування супутньої ІХС та АГ. Показано, що ці препарати не впливають на тривалість життя. α-адреноблокатори протипоказані і не повинні застосовуватись у пацієнтів із СН. При дисфункції ЛШ протипоказані також верапаміл та дилтіазем.

Для покращення функції серця, збільшення діурезу та стабілізації клінічного стану пацієнтів з рефрактерною СН у стаціонарі часто призначають в/в інфузії препаратів з позитивною інотропною дією (допамін, мілринон) та ВД (нітрогліцерин і нітропрусид натрію). Їх не слід призначати на тривалий час. На сьогоднішній день в Україні не зареєстровані ні мілринон, ні нітропрусид натрію, ні гідралазин, але в арсеналі лікаря є 0,5% розчин дофаміну, 4% та 1% роз­чин нітрогліцерину.

СН дуже часто виникає в осіб старших вікових груп — після 70–75 років. Старіння, як правило, супроводжується різноманітними хворобами — найчастіше це АГ, ниркова недостатність, обструктивні захворювання легень, ЦД, мозковий інсульт, артрит, анемія. Крім цього, з віком розвиваються психічні зміни: зниження уваги, погіршення пам''яті. Як правило, пацієнти похилого віку планово вживають лікарські засоби, про що необхідно памятати під час призначення лікування СН для того, щоб запобігти небажаним взаємодіям між ліками. Чим ретельніше підібрано схему медикаментозної терапії, чим детальніше пояснено пацієнту необхідність застосування того або іншого препарату, тим менше буде ймовірність його відмови від застосування лікарських засобів.

Для лікування СН в осіб старшого віку використовують ті самі групи препаратів. Слід пам''ятати про порушення фармакокінетичного профілю препаратів, тому їх часто потрібно призначати у нижчих дозах. Особливу увагу слід приділяти початковим проявам ниркової недостатності. Враховуючи шляхи елімінації основних препаратів (іАПФ, СГ), їх дозу слід зменшувати залежно від кліренсу креатиніну. Інші зміни, які треба враховувати, — порушення діастолічної функції ЛШ, зниження чутливості барорецепторів, порушення ортостатичної регуляції рівня АТ, а також зниження м''язової маси.

Слід зазначити, що іАПФ та БРА загалом добре переносяться хворими старшого віку. Через більшу схильність до розвитку артеріальної гіпотензії та уповільнення виведення з організму іАПФ рекомендується їх титрування з низьких доз. Починаючи вживання іАПФ / БРА, необхідно по можливості контролювати рівень АТ в положенні стоячи для виявлення ортостатичної гіпотензії, а також обов''язково контролювати рівень креатиніну та калію в крові. За умови виконання цих рекомендацій лікування можна здійснювати і в амбулаторних умовах.

Необхідно пам''ятати про низьку ефективність тіазидних діуретиків унаслідок зниження швидкості клубочкової фільтрації. Зниження абсорбції та біодоступності, збільшення екскреції тіазидних та петльових діуретиків призводять до збільшення часу до початку дії препаратів, збільшення тривалості їх ефекту та іноді до зменшення сили дії препаратів. Діуретики часто призводять до ортостатичної гіпотензії, подальшого погіршення функції нирок. У пацієнтів старшого віку при використанні комбінацій іАПФ + АА та іАПФ + НПЗП гіперкаліємія спостерігається частіше.

БА зазвичай добре переносяться хворими старших вікових груп, якщо призначати їх з урахуванням протипоказань — слабкості синусового вузла, атріовентрикулярної блокади, обструктивних захворювань легень. Рекомендовані для лікування СН БА метаболізуються переважно в печінці, тому немає необхідності зменшувати їх дозу в пацієнтів з порушенням функції нирок. Однак лікування слід починати з мінімальних доз БА, титрування проводити малими дозами із збільшенням тривалості етапів титрування. Вік не є протипоказанням до призначення БА.

Побічні ефекти СГ в пацієнтів старшого віку розвиваються частіше. У пацієнтів віком понад 70 років період напіввиведення може збільшуватись в 2–3 рази. Тому в сучасних рекомендаціях пропонується починати лікування з меншої дози — 0, 0625 мг (або 0,125 мг через день) та знижувати їх дозування в разі підвищення рівня креатиніну.

Під час застосування нітратів слід пам''ятати про ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Хворим із СН протипоказане застосування антиаритмічних препаратів І класу — вони збільшують частоту виникнення фатальних аритмій. Препаратами вибору є БА та аміодарон. Аміодарон — єдиний препарат антиаритмічної дії, що не має негативного інотропного ефекту. Можна використовувати новий препарат ІІІ класу — дофетилід, який поки що не зареєстрований в Україні. Показано, що він не впливає на смертність хворих із СН, але на тлі його застосування можливе збільшення ризику розвитку синдрому піруету.

Головним є своєчасне розпізнання та корекція чинників ризику розвитку аритмії, використання препаратів, що покращують функцію серця та зменшують нейрогормональну активацію.

Аритмії виникають за наявності структурних змін серця, зокрема при збільшенні лівого передсердя, ішемії міокарда, активації нейрогуморальних систем. Чинниками ризику розвитку аритмій є порушення електролітного балансу — гіпо- та гіперкаліємія, гіпомагніємія. Порушення серцевого ритму та провідності можуть виникати в разі застосування лікарських засобів, що впливають на насосну функцію ЛШ або електричну стабільність міокарда — антагоністів кальцію, деяких антиаритмічних препаратів, СГ. Аритмії можуть виникати на тлі супутніх захворювань — це характерно для гіпертиреозу, захворювань бронхолегеневої системи. Застосування антиаритмічних препаратів виправдане лише у разі тяжкої симптоматичної шлуночкової тахікардії, при цьому препаратом вибору є аміодарон. Для лікування асимптомних шлуночкових екстрасистол або епізодів шлуночкової тахікардії антиаритмічні препарати не застосовуються.

Пацієнтам зі шлуночковими порушеннями ритму, небезпечними для життя, та з високим ризиком раптової смерті показана планова імплантація кардіовертерів-дефібриляторів.

Виникнення фібриляції передсердь є негативним прогностичним чинником перебігу СН. У лікуванні нападу ФП можливе застосування електричної кардіоверсії. Для лікування пацієнтів із ФП та СН або порушенням систолічної функції ЛШ препаратом вибору є аміодарон або дофетилід. Для асимптомних пацієнтів лікування складається із призначення БА, СГ або їх комбінації для контролю частоти шлуночкових скорочень. За наявності симптомів у пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ препаратом вибору є дигоксин. При нормальній ФВ ЛШ можна застосовувати верапаміл. При персистуючій ФП та відсутності протипоказань слід призначати антикоагулянтну терапію варфарином. У разі застосування комбінації аміодарону з СГ або варфарином слід корегувати дози препаратів. Алгоритм дій при гострому нападі ФП не відрізняється від такого у пацієнтів без СН.

При СН зростає ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень. Чинниками, що сприяють тромбоутворенню, є низький серцевий викид із застоєм крові у розширених порожнинах серця, порушення регіонарної скоротливості та фібриляція передсердь, а також, можливо, активація прокоагулянтних систем.

У клінічних дослідженнях показано, що частота виникнення тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із стабільною СН відносно низька — 1–3 % на рік, навіть у тих, які мають виражене зниження ФВ ЛШ та ехокардіографічні ознаки наявності внутрішньосерцевого тромбу. Тому не слід очікувати вираженого позитивного ефекту від призначення антикоагулянтів. Застосування варфарину показане пацієнтам із СН та тромбозами в анамнезі або пацієнтів із миготливою аритмією — як постійної, так і пароксизмальної форми.

Наявність ІХС є показанням до призначення антиагрегантів — аспірину або клопідогрелю. З урахуванням того факту, що аспірин при СН негативно впливає на ефективність іАПФ та діуретиків, необхідність його призначення повинна у кожному випадку вирішуватись індивідуально. Не слід призначати аспірин пацієнтам з частими госпіталізаціями з приводу погіршення перебігу СН.

Залишається також відкритим питання про статини — пацієнтам з ІХС та гіперхолестеринемією вони безумовно показані й повинні призначатися, але чи слід продовжувати їх застосування або змінювати дозу при виникненні СН, особливо у разі її декомпенсації. Проводиться низка досліджень, зокрема CORONA, у якому вивчається вплив розувастатину при СН. В останні роки СН поділяють на систолічну та СН зі збереженою ФВ ЛШ.

Патофізіологія цього стану була темою великого рандомізованого дослідження CHARM-Preserved Trial та SENIORS Trial.

СН з відносно збереженою ФВ ЛШ характерна для таких категорій пацієнтів, як жінки старших вікових груп, пацієнти з АГ, ЦД або комбінації АГ із ЦД. Вона часто виявляється у пацієнтів з ІХС або ФП. Діастолічна дисфункція характерна для гіпертрофії ЛШ та констриктивного перикардиту. Слід завжди намагатись виявити причину порушення діастолічної функції та по можливості впливати на неї.

За результатами досліджень CHARM-Preserved та SENIORS виявлено, що іАПФ позитивно впливають на діастолічне розслаблення та мають довготривалий позитивний вплив на прогноз, тому що знижують рівень АТ та зменшують гіпертрофію ЛШ. Аналогічну дію мають і БРА.

За наявності ознак затримки рідини в організмі таким пацієнтам потрібно призначати діуретики з обережністю, тому що вони зменшують приплив крові до ЛШ (переднавантаження), що знижує ударний об''єм та порушує насосну функцію серця.

Позитивну дію у таких пацієнтів мають БА — завдяки зниженню ЧСС збільшується тривалість діастоли.

З цією ж метою можна застосовувати антагоністи кальцію: верапаміл та дилтіазем, зокрема верапаміл справляє позитивний вплив при ГКМП.

Отже, у лікуванні СН за останні роки відбулись кардинальні зміни. Ще на початку ХХ століття лікування проводили діуретиками та СГ, терапія була спрямована на корекцію показників гемодинаміки. Потім почали використовувати ВД різних груп — гідралазин, нітропрусид натрію, нітрати, що зменшували навантаження на міокард. Кінець 80-х років характеризується значним розвитком концепції нейрогуморальної блокади та профілактики ремоделювання міокарда та судин, і на перший план виходять препарати, що пригнічують активність РААС та симпатичної нервової системи — БА, іАПФ, БРА, АА.

Можливо, через декілька років з''явиться нова концепція та принципово нові групи препаратів. Але на сьогодні при СН слід призначати іАПФ та БА, оскільки науково доведено, що у хворого, який їх отримує, покращуються якість та тривалість життя. Необхідно пам''ятати про альтернативні препарати — АА та БРА. Призначаючи рекомендовані препарати, потрібно намагатися досягти цільових доз. Крім того, доцільно аналізувати причини, з яких не призначається та або інша група рекомендованих препаратів з доведеною ефективністю. Слід модифікувати лікування залежно від змін клінічного стану. Необхідно навчити хворого аналізувати свої відчуття, симптоми свого захворювання та вживати необхідних заходів — або самостійно, або з допомогою лікаря. Ми ніколи не вилікуємо всіх і остаточно, але будемо впевненими, що зробили те, що можливе на даному етапі розвитку нашої науки.

Підготувала к. м. н. І.М. Гидзинська,
(за матеріалами IX Міжнародного конгресу лікарів внутрішньої медицини 2006), Київ
Державний заклад «Поліклініка №2» ДУС


Bibliography

1. Mухарлямов Н.М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. — М.: Медицина, 1978. — 248 с.

2. Мареев В.Ю. Новые возможности в лечении сердечной недостаточности. Полная блокада нейрогуморальных систем // Кардиология. — 1999. — № 12. — C. 4-9.

3. Профилактика ХСН у кардиологических больных: обзор возможностей современной фармакологии // Здоров''я України. — 2006. — № 19. — С. 8.

4. Рекомендации Европейского общества кардиологов 2005 года по лечению ХСН: что изменилось? // Здоров''я України. — 2006. — № 19. — С. 8.

5. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих (2006) // Украинская медицинская газета. — 2006. — № 9-11.

6. ACC / AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult — Summary Article: A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 46. — 1116-1143.

7. Birks E.J., Tansley P.D., Hardy J. et al. Left ventricular assist device and drug therapy for the reversal of heart failure // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355. — Р . 1873-84.

8. Brady A.J.B., Poole-Wilson P.A. ESC-CHF: guidelines for the aspirational and the practical // Heart. — 2006. — 92. — 437-40.

9. Cleland J., Findlay I., Jafri S. et al. The warfarin/aspirin study in heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure // Am. Heart J. — 2004. — 148. — 157-64.

10. Cowie M.R., Zaphiriou A. Management of Chronic Heart Failure // BMJ. — 2002. — 325. — Р . 422-5.

11. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. For the SENIORS investigators. Randomized Trial to determine the effect of Nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. — 2005. — 26. — 215-25.

12. Funck-Brentano C. Beta-blockade in CHF: from contrindication to indication // Eur. Heart J. — 2006. — 8, Suppl. C. — P. 19-27.

13. Gottlieb S. Digoxin levels should be kept to a minimum in men with heart failure // BMJ. — 2003. — 326. — Р . 468.

14. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S. et al. Effect of Candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function ontolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial // Lancet. — 2003. — 362. — 772-6.

15. Kjerkshus J., Dunselman P., Blideskog M. et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design abd baseline characteristics // Eur. Heart J. — 2005. — 7 (6). — 1059-69.

16. Lechat P. The evolution of Heart Failure management over recent decades: from CONSENSUS to CIBIS. // Eur. Heart J. — 2006. — 8, Suppl. C. — Р. 5-12.

17. Lenzen M.J., Boersma E., Scholte op Reimer W.J.M. et al. Under-utilisation of evidence-based drug treatment in patients with heart failure is only р artially explained by dissimilarity to patient enrolled in landmark trials: a report from the Euro Heart Survey on Heart Failure // Eur. Heart J. — 2005. — 26, № 24. — Р . 2706-13.

18. McConghy J.R., Smith S.R. Outpatient treatment of Systolic heart failure // Am. Family Physician. — 2004. — 70. — Р . 2157-64.

19. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. For the RESOLVD Pilot Study Investigators. Comparison of Candesartan, enelapril and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study // Circulation. — 1999. — 100. — 1056-64.

20. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K. et al. Effects of Candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added Trial // Lancet. — 2003. — 362. — 767-71.

21. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. For the Randomized Aldacton Evaluation Study Investigators. The effect of Spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure // N. Engl. J. Med. — 1999. — 341. — 709-17.

22. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of Losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial: the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. — 2000. — 355. — 1582-7.

23. Reed S.D., Friedman J.Y., Velasquez E.J. et al. Multinational economic evaluation of Valsartan in patients with Chronic Heart Failure: results from the valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) // Am. Heart J. — 2004. — 148. — Р . 122-8.

24. Riegger G.A.J., Bonzo H., Petr P. et al. Improvement in Exercise Tolerance and symptoms of Congestive Heart Failure during treatment with Candesartan Cilexetil // Circulation. — 1999. — 100. — Р . 2224-30.

25. Swedberg K., Cleland D., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatmant of Chronic Heart Failure: executive summery (update 2005): The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Са rdiology // Eur. Heart J. — 2005. — 26, № 11. — Р . 1115-40.

26. Tang W.H.W., Francis G.S. The Year in Heart Failure // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2005. — 46, № 11. — 2125-33.

27. Teerlink J.R., Massie B.M. Late breaking heart failure trials from the 2003 ACC meeting: EPHESUS and COMPANION //
J. Card. Fail. — 2003. — 9. — 158-63.

28. Tonkin A. Evaluation of large scale clinical trials and their application to usual practice // Heart. — 2000. — 84. — Р . 679-84.

29. Tsouli S.G., Liberopoulos E.N., Kiortis D.N. et al. Combined treatment with angiotensin-Converting enzyme inhibitors and Angiotensin II Receptors Blockers: a Review of the Current Evidence // J. Cardiovasc. Pharmacol. Therapeut. — 2006. — II (I). — Р . 1-15.

30. Zile M.R. Heart Failure with preserved ejection fraction: is this diastolic heart failure? // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — 41. — Р . 1519-22.


Back to issue