Газета «Новости медицины и фармации» 12(218) 2007

Введение

В последнее время в комплексной терапии многих инфекционных болезней практические врачи, в том числе и педиатры, все чаще используют антигистаминные препараты. Такая тактика зачастую имеет эмпирический характер и, как всякая эмпирическая терапия, может привести как к позитивным, так и к негативным результатам, а поэтому требует соответствующего научного обоснования и уточнения некоторых понятий.

С учетом актуальности существующей проблемы в данной статье будут рассмотрены следующие вопросы:

1. Современная трактовка понятия «аллергия» и роль аллергии как компонента различных патологических процессов.

2. Патогенетические аспекты аллергических и аутоиммунных механизмов в клинике инфекционных заболеваний у детей.

3. Клинические проявления аллергических и аутоиммунных реакций при инфекционных заболеваниях у детей.

4. Показания для назначения антигистаминных препаратов и оптимальный выбор.

1. Современная трактовка понятия «аллергия» и роль аллергии как компонента различных патологических процессов

Практические врачи часто сталкиваются с необычными клиническими проявлениями инфекционных заболеваний, трактуя эти изменения как аллергические. Вместе с тем понятие «аллергический» и «аутоиммунный» часто трудно различимы. Более того, и аллергические, и аутоиммунные процессы являются результатом патологической направленности иммунных реакций в ответ на то или иное антигенное воздействие. Вспомним, что термин «аллергия» происходит от двух греческих слов: «аллос» — другой, иной и «эргос» — действие, что обозначает со времен автора этого термина Пирке измененную (другую) реакцию организма в ответ на действие каких-либо агентов. В современной науке понятие аллергии — это состояние патологически повышенной реакции организма на какие-либо вещества чужеродной природы, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Аллергены принято делить на две группы: эндоаллергены, в том числе и аутоаллергены, образующиеся в самом организме, и экзоаллергены, попадающие в организм извне.

В настоящее время существуют следующие основные формы участия аллергических процессов в патологии в целом [1]:

— собственно аллергические заболевания, протекающие по иммунологическим механизмам истинных аллергических реакций, — заболевания, в патогенезе которых аллергия участвует как обязательный компонент основного патологического процесса. Аллергические реакции и процессы принимают участие как вторичные или сопутствующие механизмы в патогенезе очень многих заболеваний. Среди них в первую очередь следует назвать большинство инфекционных болезней. Это не только такие типичные инфекционные заболевания, как туберкулез, бруцеллез, ревматизм, скарлатина и др., но и болезни, в патогенезе которых значение аллергии до настоящего времени оценивается по-разному и является предметом научных исследований. К таким заболеваниям относятся кишечные инфекции, пневмонии различной этиологии, вирусные заболевания и др.;

— заболевания, при которых аллергия не является обязательным компонентом патогенеза основного патологического процесса, но участвует как один из механизмов, влияющих на течение основного заболевания или его осложнения (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др.). Значительная группа болезней представляет собой различные осложнения, вызываемые аллергическими реакциями. К ним относятся сывороточная и лекарственная болезнь, осложнения при вакцинации и аутоиммунных или аутоаллергических процессах [2].

2. Патогенетические аспекты аллергических и аутоиммун-ных механизмов в клинике инфекционных заболеваний у детей

Несмотря на то что существующие представления о клеточных и молекулярных механизмах аллергических и аутоиммунных заболеваний достаточно детально изучены, этиология этих состояний и заболеваний остается неясной. До сих пор точно не установлены все триггерные факторы, которые инициируют переключение иммунного ответа с нормального на патологический профиль, и это является препятствием к лечению аутоиммунных болезней. В этом смысле некоторые параметры могут рассматриваться как кандидаты в этиологические факторы [2–4]. Среди наиболее важных кандидатов — генетические (аллели MHC), мутации генов цитокинов и молекул, регулирующих апоптоз, и инфекции [5–7]. Гипотеза о том, что инфекции могут быть триггером или преципитатом (ускорителем) аутоиммунных болезней, основана на том факте, что первичная роль иммунной системы заключается в защите от экзогенных агентов, прежде всего инфекций. Для обеспечения протективного иммунитета необходимо включение всего «иммунологического оркестра». Иногда размах этой «оркестровой игры» бывает столь велик,что неизбежно ведет к аутореактивации Т- и В- клеток. Другими словами, протективный иммунитет может вести к аутоиммунитету [8]. В настоящее время известно, что многие инфекционные агенты могут ассоциироваться с аутоиммунными реакциями, однако молекулярные и клеточные механизмы этой ассоциации не полностью раскрыты. Детально патогенетическая роль установлена только в отношении отдельных патологических состояний. Возможные ассоциации между инфекционными агентами и аутоиммунными болезнями представлены в табл. 1.

В табл. 1 приведен далеко не полный перечень взаимодействий между инфекционными и аутоиммунными заболеваниями. В частности, окончательно установлена взаимосвязь между синдромом постинфекционного полиневрита Гийена — Барре и инфекцией Campylobacter jejuni, а такие инфекции, как парвовирус В19, вирус простого герпеса и ретровирусы, могут сопровождать различные аутоиммунные проявления, в том числе продукцией антикардиолипиновых антител по типу кардиолипина при сифилисе.

По данным Michael Samarkos, George Vaiopoulos, 2005, сложность дефиниций этих взаимоотношений определяется тем, что между инфекционным эпизодом и развитием аутоиммунных заболеваний может быть весьма значительный временной интервал. С другой стороны, при одной и той же природе аутоиммунного заболевания клинические проявления могут существенно различаться, что отражает гетерогенность патогенеза и, возможно, этиологии. К примеру, между инфекцией, вызванной Trypanosoma cruzi, и проявлениями кардиомиопатии при болезни Chaga проходит несколько лет.

Механизмы индукции аутоиммунных болезней инфекционными агентами

Механизмы, индуцирующие аутоиммунные заболевания, представлены двумя категориями: антигенспецифичные, в которых патоген продуцирует элементы, играющие центральную роль, — суперантигены или эпитопы (молекулярная мимикрия), и антигеннеспецифичные, в которых антиген обеспечивает запуск воспалительных механизмов, ведущих к различным сдвигам (расширение процессинга и презентации собственных антигенов, усиление экспрессии MHC молекул) [3, 8, 9]. Эти механизмы приводят к активации нативных аутореактивных Т-клеток и сложному каскаду иммунологических сдвигов, которые определяют развитие аутоиммунного заболевания.

3. Клинические проявления аллергических и аутоиммунных реакций при инфекционных заболеваниях у детей

Среди детских инфекционных заболеваний многие вирусные экзантемы в своей клинической картине имеют инфекционно-аллергические и аутоиммунные патогенетические механизмы. Большинство инфекционно-аллергических реакций у детей проявляются экзантемным синдромом, в происхождении которого вирусы занимают лидирующие позиции. Считается, что в развитии вирусной экзантемы принимают участие три патогенетических механизма [10]:

1. Вирусы через кровь попадают в кожу и вызывают повреждения ткани (варицелла, Herpes simplex, энтеровирусы).

2. Реакция возбудителей инфекции с циркулирующими и клеточными иммунными факторами вызывает появление экзантемы (корь, краснуха).

3. Даже без наличия возбудителей инфекции циркулирующие иммунные факторы вызывают экзантему (острая уртикария, синдром Стивенса — Джонсона, молниеносная пурпура (Putpura fulminans)).

Причины тропизма некоторых вирусов к определенным локализациям на коже и слизистых (например, Hand-Fuss-Mund-Erkrankung) неизвестны. Необходимо определить и механизмы прилипания и фагоцитоза как причинные факторы.

Токсины обусловливают симптомы экзантемы бактериальной этиологии. Наряду с непосредственным влиянием токсина в центре патогенетического события стоят и суперантигены (токсический синдром шока).

Ниже будут приведены данные ряда авторов [11–14] и собственные наблюдения, наглядно демонстрирующие особенности и разнообразие клинических проявлений этих заболеваний. Наряду с такими болезнями, как корь, краснуха и ветряная оспа, которые издавна связывались с наличием ярких высыпаний на коже, имеются и другие вирусные инфекции, при которых возможно появление различных элементов сыпи. В табл. 2 представлен перечень наиболее распространенных инфекций, вызывающих макулопапулезную сыпь. Некоторые из указанных возбудителей, в частности энтеровирусы, иногда могут также вызывать папуловезикулярные или петехиальные высыпания; другие могут быть причиной формирования сыпи, напоминающей мультиформную экссудативную эритему. Макулопапулезная сыпь вирусной этиологии относительно редко локализуется на ладонях и подошвах — об этом следует помнить при осмотре больного. Высыпания, вызываемые лекарствами, бактериями, микоплазмами и риккетсиями, напротив, бывают особенно выражены на ладонях и подошвах (табл. 2).

Ниже будут приведены собственные наблюдения и данные Lycia A. Scott, Mary Seabury Stone (2003), наглядно демонстрирующие особенности и разнообразие клинических проявлений этих заболеваний (рис. 1–7)¹.

Корь

Корь — одно из широко известных педиатрам заболеваний, в клинической картине которого наряду с вирусными проявлениями отмечаются лихорадка, экзантема, энантема, катаральный синдром. К инфекционно-аллергическим проявлениям кори можно отнести такие осложнения, как подострый склерозирующий панэнцефалит, менингоэнцефалит, миокардит, а также такие клинические симптомы, как кожный зуд, шелушение, геморрагический характер экзантемы.

Синдром папуло-пурпурных перчаток и носков (PPGSS)

Впервые этот синдром описал Harms с соавт. в 1990 г. Позднее этот синдром связывали с такими инфекциями, как парвовирус В19, EBV, CMV, HHV-6, Коксаки B6, и вирусом гепатита В. Однако только парвовирус был обнаружен в периферической крови и при биопсии кожи методом ПЦР.

Недавно в Германии классический синдром папуло-пурпурных перчаток и носков был описан Van Rooijen с соавт. Он развился после приема триметоприма-сульфаметоксазола. Это подчеркивает тот факт, что синдром имеет инфекционно-аллергическую природу и возникает после инкубационного периода (примерно 10 дней). Появление сыпи в течение 2–3 дней сопровождается такими симптомами, как миалгии, артралгии, лимфаденопатия, анорексия, слабость. Системная эритема и отек рук и ног переходят в пурпурную пятнисто-папулезную сыпь с возможной последующей десквамацией. В крови отмечается лейкопения и возможна тромбоцитопения. Симптомы самостоятельно проходят в течение 1–2 недель.

Герпангина

Герпангина — заболевание, которое нередко встречается в педиатрической практике. Этиология заболевания связана с вирусами группы Коксаки A, а также группы Коксаки В, эховирусами и другими энтеровирусами. Герпангина чаще всего встречается в младенческом и раннем возрасте до 5 лет и характеризуется острым началом с типичными болезненными герпетическими высыпаниями в орофарингеальной области.

Инфекционная эритема (парвовирусная инфекция)

Инфекционная эритема достаточно широко распространена в мире, однако она нередко принимается за другие экзантемные инфекции. Болеют чаще всего дети 4–12 лет. Характерна сезонность — конец зимы и ранняя весна. Парвовирус В19 передается воздушно-капельным путем.

После инкубационного периода 4–15 дней и продромальных симптомов в виде умеренной лихорадки, а также возможных умеренно выраженных симптомов: головной боли, слабости, фарингита, артралгии и др., появляется сыпь вначале на щеках и распространяется на переносицу и периорбитальные области в течение 1–4 дней. Затем сыпь распространяется на туловище, разгибательные поверхности конечностей и приобретает характерный «кружевной» вид. Эти высыпания исчезают через 5–9 дней, однако могут рецидивировать под влиянием триггерных факторов (физические нагрузки, стресс, температурные изменения и др.). Парвовирусная инфекция представляет опасность в плане поражения костного мозга с развитием апластического криза у плода, у иммуноскомпрометированных лиц, у лиц с гемоглобинопатиями и гемолитической анемией.

Болезнь «рука — нога — рот» (HFMD)

Болезнь «рука — нога — рот» (HFMD) — высококонтагиозное заболевание, которое передается оральным или фекально-оральным путем и возникает поздним летом или ранней осенью. Возможна также передача инфекции от матери плоду. Вызывается представителями энтеровирусов группы пикорнавирусов и чаще всего ассоциирована с вирусом Коксаки А16 или энтеровирусом 71. Инкубационный период длится 3–6 дней, после чего наступает 12–36-часовой продромальный период в виде умеренной лихорадки, слабости, кашля, анорексии, абдоминального синдрома и боли в ротовой полости. Экзантемный синдром сочетается с энантемой и характеризуется появлением болезненных высыпаний на твердом небе, языке и слизистой щек. Экзантемные проявления имеют пятнисто-папулезный характер с серыми везикулами в центре и преимущественно располагаются на коже рук и ног. Экзантема в основном безболезненна и постепенно исчезает через 5–10 дней.

Синдром Джанотти — Крости (Gianotti — Crosti syndrome, папулезный дерматит у детей)

Синдром Джанотти — Крости представляет собой специфические экзантемные проявления в виде красных возвышающихся над поверхностью кожи элементов, преимущественно расположенных на конечностях, ягодицах, лице и шее. Эти высыпания были описаны Джанотти в 1955 г., а затем Крости и Джанотти в 1957 г. Экзантема в большинстве случаев ассоциирована с вирусом гепатита В, однако в последнее время появились данные об ассоциации этого синдрома с другими инфекциями (грипп, парагрипп, полиомиелит, коклюш, дифтерия, цитомегаловирусная, Коксаки), а также с вакцинацией БЦЖ.

Внезапная экзантема (exanthem subitum)

Внезапная экзантема — фебрильная инфекция, возникающая преимущественно в младенческом возрасте между 6 мес. и 2 годами. К 12 мес. почти 2/3 детей могут быть инфицированы, а пик подъема антител в крови наблюдается к 2–3 годам. После 5–15 дней инкубационного периода внезапная экзантема проявляется острым началом, высокой лихорадкой (39–40 °C), шейной лимфаденопатией, умеренными респираторными симптомами. Лихорадка держится 3–5 дней, затем литически падает, и в течение 24–48 часов появляется сыпь. Сыпь представлена ярко-розовыми пятнисто-папулезными элементами, преимущественно расположенными на туловище с последующим распространением на шею, конечности, лицо. Характерны отеки век и периорбитальной области. Заболевание ассоциировано с вирусом герпеса 6-го типа (HHV-6) и может также сопровождаться судорожным синдромом, тромбоцитопенией. В некоторых случаях развиваются гепатит, пневмония, нейропатия.

Краснуха (3-дневная немецкая корь)

Краснуха (немецкая корь, 3-дневная корь) — доброкачественная болезнь, сопровождающаяся лихорадкой и высыпаниями на коже. Вирусы краснухи относятся к РНК-тогавирусам и передаются воздушно-капельным путем. Инкубационный период 12–22 дня. Характеризуется умеренно острым началом с невысоким подъемом температуры, катаральным синдромом в виде фарингита, конъюнктивита, заднешейной лимфаденопатии. Сыпь появляется в течение 24 часов в виде мелкопятнистых розовых элементов на неизмененном фоне кожи, распространяющихся сверху вниз (лицо, туловище, конечности). Через 3–4 дня экзантема исчезает, не оставляя следов. Наряду с экзантемой можно увидеть также энантему на мягком небе и язычке. У взрослых часто развиваются артриты. У беременных женщин краснуха может привести к развитию тяжелой хронической патологии и уродств плода. Из других возможных осложнений краснухи следует выделить энцефалит, тромбоцитопеническую пурпуру, периферический неврит.

Ветряная оспа (варицелла, chicken pox)

Относится к вирусным инфекциям, которые проявляются везикулезной экзантемой. Вызывается герпесвирусом 3-го типа — Varizella-Zoster-Virus (VZV), передается воздушно-капельным путем. Болеют чаще всего дети дошкольного возраста. После инкубационного периода (14–21 день) и продромы (повышение температуры, вялость) появляется экзантема в виде вначале пятнисто-папулезных, а затем пузырьковых высыпаний на туловище, конечностях, волосистой части головы, лице. Высыпания продолжаются 3–4 дня и часто поражают слизистую ротоглотки. Вначале пузырьки наполнены прозрачной жидкостью, затем содержимое их мутнеет, исчезновение элементов проходит через образование корок или эрозий, покрытых корками. Наличие разных стадий элементов сыпи (пятно, папула, везикула, корочка) создает видимость так называемого ложного полиморфизма. Экзантема сопровождается сильным зудом, что, по-видимому, имеет псевдоаллергический генез за счет либерации гистамина и гистаминоподобных веществ. Осложнения (энцефалит, тромбоцитопении, пневмония, стафило- и стрептодермии, целлюлиты) связаны с особенностями вирусной инфекции, присоединением бактериальной суперинфекции и инфекционно-аллергическими механизмами.

Как видно из приведенных данных, вирусные экзантемы часто сопровождаются инфекционно-аллергическими и аутоиммунными сдвигами, результатом которых становятся разнообразные системные синдромы с вовлечением кожи, слизистых, нервной системы и органов-мишеней. Наряду с экзантемными инфекциями инфекционно-аллергические механизмы и их клинические проявления нередко наблюдаются также при острых респираторных заболеваниях вирусной, хламидийной, микоплазменной и бактериальной природы, что наглядно представлено в табл. 3 [15].

В практике врача-педиатра наиболее часто приходится сталкиваться с такими проявлениями инфекционно-аллергического генеза при ОРЗ, как отек слизистой носа и параназальных пазух и синдром патологической секреции слизи бокаловидными клетками, мучительный малопродуктивный или влажный кашель. К таким же проявлениям можно отнести бронхообструктивный синдром, бронхиолит.

Все сказанное делает вполне обоснованным включение в комплексную терапию инфекционных заболеваний антигистаминных препаратов в качестве не только симптоматической, но и патогенетической терапии.

4. Показания для назначения антигистаминных препаратов и оптимальный выбор

Собственно антигистаминные препараты уже вошли во многие протоколы лечения вышеописанных заболеваний и синдромов, а также в рекомендации ведущих отечественных и зарубежных специалистов [15–18]. Так, по рекомендациям В.Ф. Учайкина [15] в алгоритм лечения ОРЗ у детей независимо от тяжести болезни наряду с обязательным комплексом включены также антигистаминные препараты.

Алгоритм лечения ОРЗ у детей:

— постельный режим до нормализации температуры тела;

— молочно-растительная, обогащенная витаминами диета;

— обильное питье (горячий чай, клюквенный или брусничный морс, щелочные минеральные воды (боржоми с молоком и др.);

— жаропонижающие (парацетамол) в возрастной дозировке;

— мукалтин, корень солодки, настойка алтея и др. (для разжижения и отхождения мокроты);

— пертуссин (при повышенном кашлевом рефлексе); тусупрекс, бронхолитин или глаувент (при сухом кашле), бромгексин (при влажном кашле и трудно отходящей мокроте); грудной сбор, включающий корень алтея, лист мать-и-мачехи, душицу, корень солодки, шалфей, сосновые почки, плоды аниса (при длительно сохраняющемся кашле);

— детям старше 2 лет в первые дни болезни возможно проведение ингаляций с настоями ромашки, календулы, мяты, шалфея, зверобоя, багульника, сосновых почек, 1–2% раствора натрия бикарбоната;

— аскорбиновая кислота, поливитамины;

— антигистаминные препараты.

По данным В.К. Таточенко [16] и зарубежных исследований последних лет, антигистаминные средства обладают доказанной эффективностью не только при аллергическом рините, снижая объем секреции, уменьшая зуд в носу и частоту чихания. Их часто назначают при инфекционном рините. Результаты проведенных исследований показали, что блокада H 1 -гистаминовых рецепторов и при ОРЗ с явлениями выраженного ринита способствует снижению продукции назального секрета и уменьшению частоты чихания. Механизм эффекта антигистаминных препаратов при инфекционном насморке полностью не установлен, однако есть доказательства участия гистамина в стимуляции образования секрета бокаловидными клетками, и следовательно, блокада Н 1 -рецепторов подавляет слизеобразование. Проведены несколько рандомизированных исследований и метаанализ объективной оценки эффективности антигистаминных препаратов при ОРЗ.

Так, целью систематического обзора, проведенного A.I. Sutter и соавт. [18], была оценка эффективности применения антигистаминных препаратов у пациентов с простудными заболеваниями в отношении купирования симптомов ринита или их влияния на сокращение длительности простудных заболеваний.

Поиск исследований, посвященных данной проблеме, проводился в регистре Cochrane Acute Respiratory Infections Group и базе данных EMBASE, а также в Центральном Кокрановском регистре контролируемых исследований (CENTRAL) и базе данных MEDLINE [18].

В обзор включались рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по использованию антигистаминных препаратов как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами при простудных заболеваниях у взрослых и детей. Выводы: антигистаминные препараты первого поколения вызывают больше побочных эффектов в сравнении с плацебо. Комбинация антигистаминных препаратов и деконгестантов неэффективна при использовании у маленьких детей. У детей старшего возраста и взрослых пациентов в большинстве исследований была продемонстрирована эффективность антигистаминных препаратов как в достижении выздоровления, так и в отношении устранения назальной симптоматики.

По мнению многих авторов, современные Н₁-антигистаминные препараты при ОРЗ в дополнение к антиаллергическим эффектам проявляют противорвотный, седативный, антихолинергический эффекты. Они также уменьшают отек слизистой носа, выраженность насморка и частоту чихания [19–21].

Выбор антигистаминных препаратов — один из важных вопросов, определяющих успех комплексной терапии. В соответствии с наиболее известной классификацией различают антигистаминные препараты первого и второго поколения (табл. 4). Следует отметить, что в основе классификации антигистаминных препаратов лежит степень их селективности в отношении Н₁-рецепторов гистамина, а также наличие или отсутствие нежелательной седативной активности и кардиотоксичности:

— препараты первого поколения оказывают выраженный седативный побочный эффект;

— препараты второго поколения лишены этого побочного действия, но могут проявлять кардиотоксическое действие;

— к третьему поколению относятся препараты с высоким антигистаминным эффектом и отсутствием седативного и кардиотоксического действия.

Принципиальное отличие препаратов третьего поколения в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения и не влияют на интервал QT.

Одним из наиболее эффективных антигистаминных препаратов третьего поколения является цетиризин. Препарат цетиризина в компании «Сандоз» представлен под торговым названием Цетиризин Гексал [20, 21].

Примерно 70 % цетиризина быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на объем всасывания, хотя может уменьшить его скорость. После приема 10 и 20 мг препарата пик концентрации в крови наблюдается через час. Средняя концентрация цетиризина в крови — 300 мкг/л, стационарная устанавливается через 3 дня; при этом кумуляции не наблюдается. Объем распределения — 0,56 л/кг, период полуэлиминации — 7–11 часов. Препарат выводится в неизмененном виде в течение 12–24 часов, на 60 % с мочой. У детей 5–12 лет после приема 5–10 мг препарата пик концентрации наблюдается через час (427 и 972 мкг/л соответственно); 40 % препарата в течение первых суток элиминируется с мочой в неизмененном виде. Т1/2 у детей несколько короче (7 часов), чем у взрослых (12 часов). Т1/2 у пожилых увеличивается.

Данный препарат демонстрирует наиболее оптимальные фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а именно:

1) быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови, а следовательно, и достижение быстрого эффекта после приема (Л.А. Горячкина, 2001);

2) продолжительность действия препарата в течение 24 часов дает возможность надежно контролировать симптомы заболевания;

3) достижение хорошей комплайентности в период терапии за счет возможности одноразового приема препарата;

4) цетиризин экскретируется преимущественно почками в неизмененном виде и не метаболизируется в организме;

5) в отличие от других антигистаминных препаратов Цетиризин демонстрирует маловероятную возможность взаимодействия с другими препаратами, что очень важно учитывать при необходимости назначения антигистаминных препаратов в комплексе с другими химиопрепаратами.

Важно отметить, что препарат Цетиризин Гексал выпускается не только в таблетках, но и в форме раствора для перорального применения (5 мл раствора содержит 5 мг цетиризина), что делает его применение удобным для пациентов любого возраста. Цетиризин Гексал — современное, эффективное, безопасное, удобное в использовании средство с оптимальным соотношением «цена / качество».

Таким образом, использование современных антигистаминных препаратов перестает быть привилегией только терапии аллергических заболеваний. Индуцирование многими инфекционными агентами сложных иммунологических реакций инфекционно-аллергического и аутоиммунного характера определяет новые подходы к использованию современных антигистаминных препаратов в комплексной терапии инфекционных болезней.

¹ Рис. 1, 3, 4, 6, 7 — фотографии приведены из собственного архива кафедры; рис. 2, 5 — фото Lycia A. Scott, MD, Mary Seabury Stone, MD.^↑