Газета «Новости медицины и фармации» 21 (301) 2009

Давно известно, что зачастую лица, страдающие ожирением, имеют одновременно артериальную гипертензию, дислипидемию, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа. На такое сочетание впервые обратил внимание в 1922 г. Г.Ф. Ланг, и впоследствии оно было названо метаболическим синдромом (МС). Более полную характеристику метаболическому синдрому в 1980 г. дали М. Неnеfeld и W. Leonhardt, добавив часто встречающееся при этом сочетании нарушение пуринового обмена — гиперурикемию. Но за рубежом большее распространение получил термин «синдром X» (G.М. Rеаvеn, 1988).

G.М. Rеаvеn впервые сформулировал концепцию, согласно которой сочетание названных выше факторов риска атеросклероза является не случайностью, а проявлением общего для них метаболического нарушения — повышения резистентности тканей к инсулину.

В 1989 г. N.М. Карlаn дополнительно выделил абдоминальное ожирение как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (СД 2-го типа, артериальной гипертензией и гипертриглицеридемией), ввел понятие «смертельный квартет». Этим он подчеркнул, что наличие подобного сочетания существенно повышает смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы МС был дополнен новыми составляющими: гипертрофией левого желудочка, гиперфибриногенемией и другими компонентами (В.А. Алмазов и др., 1999).

Таким образом, метаболический синдром — это сочетание метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Метаболический синдром может быть полным и неполным, когда имеет место сочетание 2–3 факторов, каждый из которых представляет собой высокий риск развития атеросклероза (А.С. Аметов, 2000; С.А. Бутрова, 2000; В.А. Диденко, 1999 и др.). Связующим звеном между составляющими метаболического синдрома всегда является снижение чувствительности тканей к инсулину, или инсулинорезистентность. При этом практически всегда МС сопровождается ожирением — абдоминальной или висцеральной его формами (Я.В. Благосклонная и др., 2002; Л.А. Хадипаш и др., 2001 и др.).

Выделение МС и выяснение взаимосвязи его компонентов имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, при адекватном лечении это состояние обратимо, с другой — МС лежит в основе патогенеза таких грозных заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз. А эти заболевания являются основными причинами развития сердечно-сосудистых осложнений и повышенной смертности.

Этиопатогенез метаболического синдрома

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. С.А. Бутрова (2000), Ю.В. Зимин (1998) и другие исследователи считают, что наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность — это нарушение механизма биологического действия инсулина, сопровождающееся понижением потребления глюкозы тканями, в основном — скелетной мускулатурой. При этом нарушается неокислительный путь потребления глюкозы — синтез гликогена (Е.А. Беюл и др., 1985). Развитию инсулинорезистентности способствуют как генетические факторы (дефект инсулиновых рецепторов), так и влияние внешних факторов, среди которых основными являются формирование ожирения (особенно висцерального или абдоминального) и понижение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры в результате их вазоконстрикции, что увеличивает путь диффузии глюкозы к клеткам (В.А. Диденко, 1999). Но эти же нарушения могут быть обусловлены гиподинамией, гиперкалорийным питанием, повышением активности симпатической нервной системы, т.е. частыми стрессами (А.Н. Бритов, 1997). Как следствие этого, возникает компенсаторная гиперинсулинемия с развитием в последующем низкой толерантности к глюкозе и формированием метаболического синдрома (Ю.В. Зимин, 1998; М.Н. Мамедов и др., 1997 и др.).

Гиперинсулинемия сначала приводит к снижению чувствительности, затем — к блокированию инсулиновых рецепторов. Вследствие этого поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает инсулинорезистентность. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует развитию ожирения. Образуется порочный круг. Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе (Е. Саго, 1991).

Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный (или абдоминальный) тип ожирения является причиной развития инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений (L. Grоор, М. Оrchо-Меlander, 2001). Известно, что абдоминальный жир (жир большого и малого сальников и брыжейки) легко подвергается липолизу. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени, где эти кислоты должны утилизироваться. Первый путь утилизации НЭЖК, массивно поступающих в печень при липолизе абдоминального жира, — превращение НЭЖК в глюкозу через процессы глюконеогенеза. В результате этого печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую снижается удаление инсулина печенью из кровотока, а это, в свою очередь, способствует развитию гиперинсулинемии. Наряду с этим избыток глюкозы в крови способствует развитию инсулинорезистентности тканей (Н.В. Перова и др., 2001).

Второй путь утилизации поступающих в печень НЭЖК — это синтез триглицеридов (ТГ). Гипертриглицеридемия чаще встречается при абдоминальном (или центральном) типе ожирения. Этот тип ожирения характеризуется увеличением содержания свободных жирных кислот в крови, которые, в избытке поступая в печень, приводят к усилению синтеза ТГ. При этом также происходит усиление синтеза основного белка липопротеидов низких плотностей — аполипопротеина (АПО) В. Усиливается образование и секреция в кровь липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и развивается гиперлипидемия с повышенной концентрацией в плазме крови ТГ за счет ЛПОНП. Гиперлипидемия зачастую сопровождается умеренно повышенным уровнем ХС за счет увеличения в основном концентрации ЛПНП. Это связано с тем, что секретированные ЛПОНП в кровотоке подвергаются действию липолитических ферментов: липопротеидлипазы и печеночной липазы. После распада ТГ (липопротеидлиполиза) крупные частицы ЛПОНП становятся мельче и превращаются в частицы липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП), которые после действия на них печеночной липазы превращаются в частицы ЛПНП. Эти мелкие плотные ЛПНП, характерные для липидного спектра при метаболическом синдроме, являются высокоатерогенными (Н.В. Перова и др., 2001; Г. Галлер и др., 1979 и др.). Именно этому типу дислипидемии в последние годы придают большое значение, так как при этом в 2–4 раза повышается риск развития ИБС и в 6–10 раз — острого инфаркта миокарда по сравнению с общей популяцией (М.М. Гинзбург, Г.С. Козупица, 1997).

У больных МС выявляется повышенная склонность к тромбообразованию (В.А. Алмазов и др., 1999; С.А. Бутрова, 2000; S.M. Наffnеr et al., 1998). Это обусловлено увеличением содержания фибриногена и повышением активности ингибитора тканевого плазминогена (РА1-1), синтезируемого в основном адипоцитами висцеральной жировой ткани, который ингибирует тканевой активатор плазминогена, что приводит к замедлению расщепления фибрина (N.М. Kaplan, 1989). Нарушение реологических свойств крови в сочетании с ДЛП способствует тромбообразованию и нарушению микроциркуляции жизненно важных органов.

Имеется и другая точка зрения в отношении генеза тромбообразования (Н.В. Перова и др., 2001): при ДЛП небольших размеров плотные ЛПНП имеют малое сродство к ЛПНП-рецепторам и поэтому долго циркулируют в кровотоке, окисляются, образуя химически модифицированные ЛПНП, которые легко и неконтролируемо захватываются макрофагами. Макрофаги играют важную роль в развитии и судьбе атеросклеротической бляшки, способствуя формированию злокачественной бляшки с обширным мягким липидным ядром и тонкой соединительнотканной шапочкой, которая легко разрывается. В результате на месте атеросклеротической бляшки развивается тромбоз, который зачастую является причиной инфаркта миокарда, инсульта головного мозга и других тяжелых клинических осложнений атеросклероза (рис. 1).

Развитию атеросклеротического поражения сосудов способствует и нарушение функций эндотелия сосудов. Дислипидемия с высоким уровнем в крови ЛПНП является одним из повреждающих эндотелий факторов. Дело в том, что при метаболическом синдроме нередко встречается ДЛП с высоким уровнем ЛПНП, транспортирующих ХС в клетки, и пониженной концентрацией ЛПВП, осуществляющих отток ХС в печень, где он катаболизируется до желчных кислот (Г. Галлер и др., 1979). Тип ГЛП определяется активностью липопротеидлиполиза и рецепторного захвата ЛПНП. Наиболее характерна для МС комбинированная гиперлипидемия, включающая повышенный уровень ТГ и ХС при низкой концентрации в плазме крови ХС ЛПВП.

Низкий уровень ХС ЛПВП в плазме крови, как считают Н.В. Перова и др. (2001), Л.A. Хадипаш, J. Zhi et al. (1995) и другие исследователи, зависит от следующих причин:
а) сниженного синтеза их основных белков апо-А1 и апо-А2;
б) недостаточного перехода в ЛПВП поверхностных фрагментов ЛПОНП, содержащих неэстерифицированный ХС и фосфолипиды (при дефиците липопротеидлиполиза ЛПОНП и гипертриглицеридемии);
в) активного переноса эфиров ХС от ЛПВП к ЛПОНП в обмен на их ТГ;
г) активного действия печеночной липазы на обогащенные триглицеридами частицы ЛПВП, в результате чего в них расщепляются ТГ и фосфолипиды, а мелкие остатки частиц ЛПВП возвращаются в кровоток без эффективного удаления ХС в печень.

Все эти причины ведут к нарушению функциональной активности ЛПВП по обеспечению оттока ХС в печень, что способствует развитию атеросклеротического процесса. Таков механизм развития ДЛП при метаболическом синдроме.

Какова же взаимосвязь остальных компонентов метаболического синдрома, в основе которого лежит инсулинорезистентность? Компенсаторным ответом на резистентность тканей к инсулину независимо от ее первопричины является увеличение синтеза инсулина в бета-клетках поджелудочной железы и его избыточная секреция в кровь (А.С. Аметов, 2000; С.А. Бутрова, 2000).

Гиперинсулинемия является закономерным следствием инсулинорезистентности, и обе они вовлечены в становление компонентов метаболического синдрома, в патогенез и прогрессирование артериальной гипертензии и в итоге — атеросклеротического процесса.

В результате гиперинсулинемии концентрация глюкозы в крови вначале поддерживается на нормальном уровне, затем ее повышение удается выявить после нагрузки глюкозой — это основа теста на нарушенную толерантность к глюкозе. Сама же гиперинсулинемия, по мнению Н.В. Перовой и др. (2001), ведет к активации симпатоадреналовой системы с повышением содержания в крови катехоламинов, ренина, ангиотензина, а также к повышению реабсорбции ионов натрия в печеночных канальцах, пролиферации гладкомышечных клеток в артериальной стенке, их спазмированию. В результате развивается артериальная гипертензия.

По мнению большинства исследователей, нарушение реологических свойств крови обусловливает наиболее раннее и тяжелое поражение органов-мишеней артериальной гипертензией по сравнению с больными гипертонической болезнью без МС (В.А. Алмазов и др., 1999; С.Е. Barlow et al., 1995; A. Chobanian, 1994 и др.).

Ожирение у лиц, страдающих артериальной гипертензией, в 7 раз чаще приводит к развитию острого нарушения мозгового кровообращения по сравнению с общей популяцией (J. Flatt, 1997; A.M.Grandi, 1996). Поражение сосудов микроциркуляторного русла почек влечет за собой снижение функции почек, формирование нефропатии с исходом в почечную недостаточность и усугубление тяжести артериальной гипертензии. Поэтому МС необходимо начинать лечить на ранних стадиях, когда изменения в органах и тканях еще обратимы.

Что касается гиперинсулинемии, то она опасна сама по себе в плане атерогенности. Доказано, что инсулин является атерогенным гормоном не только потому, что повышение его концентрации способствует развитию атерогенной дислипидемии, но также потому, что он усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, увеличивает активность рецепторов ЛПНП и синтез эндогенного холестерина в клетках сосудистой стенки, а также коллагена — одного из основных составляющих атеросклеротического повреждения (М.М. Гинзбург и др., 2000). Будучи фактором роста, инсулин стимулирует образование и других веществ с подобным действием, например инсулиноподобных факторов роста-1 и -2 (А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999; Н.Н. Крюков, М.А. Качковский, 1999; К. Rajkumar et al., 1999 и др.).

Гиперинсулинемия ведет к снижению активности фермента липопротеидлипазы, что способствует развитию гипертриглицеридемии (J.S. Yudkin et al., 1999). Кроме того, гиперинсулинемия стимулирует повышенный аппетит (E. Naslund et al., 1999), что ведет к ожирению. В итоге образуется замкнутый круг из составляющих МС, основными из которых на фоне ожирения являются инсулинорезистентность (гиперинсулинемия), дислипидемия и артериальная гипертония. Все они усугубляют друг друга и трудно поддаются лечению.

Клиническая диагностика и биохимические критерии метаболического синдрома

Как указывалось ранее, МС может быть полным, когда присутствуют все его составляющие: ожирение (как правило, абдоминальное или центральное), инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушенная толерантность к глюкозе или инсулиннезависимый сахарный диабет 2-го типа (СД-2), артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, нарушение пуринового обмена. При этом клиническая диагностика не затруднена. Если же на фоне инсулинорезистентности и гиперинсулинемии какие-либо компоненты отсутствуют, то МС считается неполным.

Диагностика большинства компонентов МС (ожирения, артериальной гипертензии, гиперлипидемии и некоторых других) не вызывает особых затруднений, кроме инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. На трудностях определения последних мы остановимся подробнее.

Учитывая, что в основе МС лежит резистентность тканей к инсулину, в первую очередь важно определить уровень этой чувствительности. Как отмечают В.А. Диденко (1999) и другие исследователи, золотым стандартом измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест (clamp — зажим), предложенный R.A. DeFronzo и др. (1979). Методика заключается в следующем: в течение 2 часов осуществляется постоянная инфузия инсулина в дозе 1 мЕд/мин/кг.

Одновременно проводится внутривенная инфузия глюкозы в дозе, которая обеспечивала бы поддержание ее концентрации в плазме крови на эугликемическом уровне. Два часа необходимы для достижения состояния равновесия, когда скорость введения глюкозы становится равной скорости ее потребления организмом. В этом состоянии производится расчет общего потребления глюкозы организмом в мл/мин/кг на 1 мкЕд инсулина, которое и характеризует чувствительность тканей к инсулину. Из-за инвазивности и методической сложности этот метод не подходит для широкого клинического применения. По опыту В.А. Диденко (1999), не нашел применения и второй тест, который заключается во внутривенной инфузии глюкозы с последующим введением толбутамида для подавления эндогенной продукции глюкозы печенью. При этом методе количественная оценка инсулинорезистентности производится по величине клиренса глюкозы, отнесенной к степени гиперинсулинемии, вызванной введением глюкозы. Из-за инвазивности, дороговизны и методической сложности оба эти метода используются только в специальных научных исследованиях и не могут быть применимы для практической работы.

Более простым и неинвазивным тестом, широко применяемым в клинической практике, является пер­оральный тест оценки толерантности к глюкозе (нагрузка 75 г глюкозы). При этом определяется концентрация в плазме крови не только глюкозы, но и иммунореактивного инсулина (ИРИ). Еще в 1988 г. G.M. Reaven доказал, что корреляция между резистентностью тканей к инсулину, определенной с помощью клэмп-теста, и инсулиновым ответом на нагрузку глюкозой является вполне достоверной. Фактически с помощью перорального теста определяется не резистентность тканей к инсулину, а наличие и степень выраженности гиперинсулинемии. По данным большинства исследователей (В.А. Диденко, 1999; G.М. Reaven, 1988 и др.), именно гиперинсулинемия является центральным звеном в патогенезе развития основных клинических проявлений МС. Учитывая, что клэмп-тест выявляет резистентность к инсулину у 25 % здоровых людей, по мнению В.А. Диденко, выявление гиперинсулинемии при диагностике МС представляется даже более важным, чем собственно инсулинорезистентности. Но общепринятых критериев гиперинсулинемии до сих пор, к сожалению, нет.

Некоторые авторы (В.А. Алмазов и др., 1999) предлагают считать гипер­инсулинемией состояние, когда концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак превышает 25 мкЕд/мл (28,88 и др.). Другие авторы предлагают в качестве критерия гиперинсулинемии считать уровень ИРИ в плазме крови более 25–28 мкЕд/мл через 2 часа после нагрузки глюкозой (Ю.В. Зимин, 1998; G. Paolisso et al., 1992).

Для характеристики инсулинового ответа разработаны и более сложные расчетные показатели: 1) площадь под инсулиновой кривой, равная сумме концентраций ИРИ плазмы крови до начала перорального теста и через 30, 60, 90 и 120 мин после приема глюкозы (A.M. Grandi et al., 1996); 2) индекс S.M. Haffner, представляющий сумму концентраций ИРИ плазмы крови через определенные промежутки времени после приема глюкозы, умноженную на соответствующие коэффициенты (S.M. Haffner et al., 1986). Дополнительную трудность в унификации критериев гиперинсулинемии создает то обстоятельство, что абсолютный уровень ИРИ зависит также от метода определения и наборов, при помощи которых производится определение.

Диагностическая ценность пер­орального теста в диагностике МС возрастает, если наряду с концентрацией глюкозы и ИРИ определять в плазме крови иммуноферментным методом и уровень С-пептида (Ю.В. Зимин, 1998). В качестве критериев МС автор предлагает концентрации С-пептида более 1,2 нмоль/л до начала теста и более 1,4 нмоль/л через 2 часа после приема 75 г глюкозы. В качестве достаточно достоверного критерия наличия инсулинорезистентности F. Саrо (1991) считает снижение отношения концентрации глюкозы крови (в мг/дл) к уровню ИРИ (в мкЕд/мл) ниже 6. При этом за количественный критерий при измерении концентрации глюкозы в ммоль/л принимается значение 0,33.

В клинической практике общепринято оценивать состояние углеводного обмена по критериям, предложенным Американской ассоциацией диабета (National Diabetes Data Group, 1979), с принятой в последнее время поправкой содержания глюкозы в плазме венозной крови натощак не 6,7 ммоль/л, а 6,1 ммоль/л. Таким образом, углеводный обмен считается нормальным при уровне концентрации глюкозы в плазме крови натощак менее 6,1 ммоль/л, а через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы — менее 7,8 ммоль/л. Если же концентрация глюкозы натощак менее 6,1 ммоль/л, но через 2 часа находится в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то это состояние классифицируют как нарушение толерантности к глюкозе. Если уровень глюкозы плазмы крови превышает 6,1 ммоль/л натощак и/или превышает 11,1 ммоль/л через 2 часа после нагрузки, то ставится диагноз сахарного диабета.

В.А. Диденко (1999) проведена оценка диагностической ценности упомянутых выше критериев. У 115 обследуемых лиц были определены концентрация глюкозы, ИРИ и С-пептида плазмы крови. Затем производилось сопоставление этих критериев МС с клинической картиной. При этом в качестве критерия артериальной гипертензии использовался общепринятый уровень диастолического артериального давления 90 мм рт.ст. и выше при 3 визитах пациента (А.Н. Бритов, 1997; Я.В. Благосклонная и др., 2002 и др.).

На основании литературных данных (S.M. Haffner et al., 1992; G. Paolisso et al., 1992 и др.) В.А. Диденко сформулировал количественные критерии метаболического синдрома для параметров инсулинового обмена. О гиперинсулинемии натощак можно судить при уровне ИРИ 212,5 мкЕд/мл и выше. Критерием гиперинсулинемии через 2 часа после нагрузки глюкозой является уровень ИРИ 228 мкЕд/мл и выше. Критерию повышенного суммарного инсулинового ответа соответствует показатель площади под инсулиновой кривой от 80 мкЕд/мл и выше (В.А. Диденко, 1999). Этих критериев вполне достаточно для определения состояния инсулинового обмена, и автор считает, что индексы Haffner и Саrо дополнительной информации не несут.

Стадии развития метаболического синдрома

В своем развитии МС проходит несколько стадий, в частности поначалу это стадия инсулинорезистентности, которая компенсируется гиперинсулинемией. Затем происходит истощение поджелудочной железы и формируется клинически выраженное нарушение углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета.

Течение метаболического процесса В.А. Диденко разделяет на 4 стадии в зависимости от показателей углеводного обмена (табл. 1). Эти показатели получены при проведении анализов крови на содержание ИРИ натощак и через 30, 60, 90 и 120 мин после нагрузки 75 г глюкозы. При этом толерантность к глюкозе (тест толерантности к глюкозе — ТТГ).

Нулевую стадию (отсутствие МС) автор характеризует нормальными показателями ТТГ, уровня ИРИ натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, а также нормальным суммарным инсулиновым ответом.

Первую стадию МС автор называет стадией компенсированной гиперинсулинемии. При ней гиперинсулинемия выявляется только в виде увеличения величины площади под инсулиновой кривой. Остальные показатели остаются нормальными. Клинически на этой стадии отмечаются один, максимум два компонента МС.

Вторая стадия, или стадия субкомпенсированной гиперинсулинемии, характеризуется не только повышенным суммарным инсулиновым ответом, но и повышенным уровнем ИРИ через 2 часа после нагрузки глюкозой. В то же время нормальная концентрация ИРИ натощак свидетельствует о том, что гиперинсулинемия не является постоянной, содержание гормона в плазме крови может понижаться до нормального уровня. Клинически во второй стадии уже имеются 2–3 компонента МС. Поэтому говорить о «субкомпенсации можно лишь до тех пор, пока поджелудочная железа не прошла верхнюю точку своей старлинговской кривой» (R.A. De Fronzo et al., 1979). В.А. Диденко предлагает во второй стадии выделить 2 периода: А и Б. Стадия II-А характеризуется полностью компенсированным углеводным обменом (ТТГ нормальный). Когда же начинает отмечаться нарушение толерантности к глюкозе, то это считается признаком II-Б стадии.

При третьей стадии (или стадии декомпенсации) гиперинсулинемия уже носит постоянный характер, но даже этого недостаточно для поддержания нормального обмена глюкозы. В клинической картине присутствует, по N.М. Kaplan (1989), полный «смертельный квартет». В III стадии В.А. Диденко также выделяет 2 периода: А и Б.

В III-А стадии поджелудочная железа еще в состоянии синтезировать повышенное количество гормона, хотя этого количества и недостаточно для поддержания нормального углеводного обмена. В III-Б стадии в результате длительной чрезмерной нагрузки происходит уже деградация бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, их секреторная способность падает. При этом нормализация показателей инсулинового обмена отражает не нормализацию тканевой чувствительности к инсулину, а полное истощение функциональных возможностей поджелудочной железы. Разделение этой стадии на 2 периода оправдано еще и особенностями терапевтических подходов в том и другом случаях.

Таким образом, диагностика МС должна начинаться с первых его проявлений, т.е. с тестирования инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, что имеет свои особенности и трудности. Поэтому практически судить о нарушении инсулинового обмена легче по определению нарушений углеводного обмена. Учитывая тесную связь ожирения и МС, значение МС в росте тяжелейшей сердечно-сосудистой патологии и смертности от нее, а также трудности терапии МС в целом и отдельных компонентов, многие авторы высказываются за выделение МС в отдельную нозологическую форму (А.С. Аметов, 2000; С.А. Бугрова, 2000; М.М. Гинзбург и др., 2000 и многие другие). 

Из книги Ю.И. Седлецкого
«Современные методы лечения ожирения»