Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(5) 2006
Вернуться к номеру
Изучение эффективности препарата Тиоцетам при лечении новорожденных с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга
Авторы: Г.И. ПОСТЕРНАК, М.Ю. ТКАЧЕВА, Ю.В. ЗБАРАЖСКИЙ,
Луганский государственный медицинский университет, кафедра анестезиологии, реаниматологии и хирургии ФПДО
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Неврология, Педиатрия/Неонатология
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
. В статье приведены результаты клинического исследования препарата Тиоцетам в комплексе интенсивной терапии у новорожденных в условиях церебральной ишемии. Сделан вывод о положительном влиянии Тиоцетама на церебральную гемодинамику, неврологический статус новорожденных, двигательные и психоэмоциональные функции, что дает основание рекомендовать его применение в комплексной терапии новорожденных, перенесших асфиксию при рождении.
Перинатальная асфиксия и ее клиническое проявление — гипоксически-ишемическое поражение ЦНС — одна из важных причин повреждения мозга и развития неврологических осложнений у новорожденных с возможным неблагоприятным исходом заболевания [6, 14].
Считается, что частота психоневрологических отклонений и более низкого коэффициента интеллектуальных способностей у детей имеет тесную корреляцию с осложненным течением антенатального периода и в гораздо меньшей степени связана с тяжестью самой асфиксии [2, 4].
В настоящее время чрезвычайно актуальным является поиск данных, которые могут доказать эффективность новых комбинированных нейропротекторов при лечении церебральных катастроф [1]. Среди большого количества проведенных клинических испытаний пока нет ни одного препарата с потенциально возможными нейропротективными качествами, который мог бы продемонстрировать существенное и достоверное влияние на конечный результат [12].
Клинические исследования, направленные на изучение эффективности комбинированного нейропротекторного препарата Тиоцетам в комплексе интенсивной терапии у новорожденных в условиях церебральной ишемии, были проведены на базе кафедры анестезиологии, реаниматологии и хирургии Луганского государственного медицинского университета.
Обоснование исследования
Поражение мозга при ишемическом инсульте происходит в две фазы: первичная фаза возникает непосредственно при ишемии, после которой наступает вторичная фаза, обусловленная реперфузией-реоксигенацией. Интервал между первичной и вторичной фазами вариабелен и составляет от 30 мин до 72 часов в зависимости от степени поражения и популяции поврежденных клеток. Необратимые повреждения развиваются в течение 6-8 минут после перенесенной ишемии (сердцевина, или «ядерная» зона ишемии). В течение последующих нескольких часов центральный точечный инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью — зоной ишемической полутени (пенумброй), в которой сохранен энергетический метаболизм и отмечаются лишь функциональные, но не структурные изменения [3, 8, 12].
Именно на сохранение этой зоны направлены все усилия во время проведения интенсивной терапии. Поэтому первая фаза ишемического повреждения при ОНМК является мишенью для терапевтического воздействия L-лизина эсцината и Тиотриазолина.
Уже с первых часов церебральной ишемии L-лизина эсцинат, благодаря своему противоотечному и эндотелиотропному эффектам, противостоит возникновению цитотоксического отека. В свою очередь, своевременное назначение L-лизина эсцината препятствует проявлению и прогрессированию вазогенного отека, который характерен для подострой стадии церебральной катастрофы [9]. Назначение Тиотриазолина в самом раннем периоде острой фокальной ишемии мозга аргументировано его антиоксидантными, противоишемическими и мембраностабилизирующими свойствами [5].
После формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [7, 11, 13].
Комбинированый нейропротектор, каким является Тиоцетам, обладает антиоксидантными, антигипоксическими, трофическими и модуляторными свойствами, усиливает регенераторно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций [10].
Цель исследования: изучение эффективности комбинированного нейропротекторного препарата Тиоцетам в комплексе интенсивной терапии у новорожденных в условиях церебральной ишемии.
Задачи исследования:
1) осуществить динамическое клинико-лабораторное, нейросонографическое и допплерографическое наблюдение у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС;
2) изучить влияние комбинированной схемы лечения с применением L-лизина эсцината и Тиотриазолина с первых часов после рождения и назначением Тиоцетама с 3-5-х суток церебральной катастрофы на характеристики неврологического статуса новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС;
3) изучить переносимость и возможные побочные эффекты Тиоцетама.
Дизайн исследования
В исследование было включено 50 новорожденных детей, которые находились на лечении в отделениях интенсивной терапии новорожденных Луганской областной детской клинической больницы и Луганского городского родильного дома.
Исследования были проведены в трех группах новорожденных:
— 1-я группа — 20 детей с асфиксией при рождении, гестационным возрастом 37-38 недель, имеющие гипоксически-ишемическое поражение ЦНС;
— 2-я группа — 20 новорожденных с асфиксией при рождении, гестационным возрастом 37-38 недель, имеющие гипоксическое поражение ЦНС, получавшие L-лизина эсцинат в комплексе интенсивной терапии;
— 3-я группа — 10 новорожденных с асфиксией при рождении, гестационным возрастом 37-38 недель, имеющие гипоксическое поражение ЦНС, получавших L-лизина эсцинат и Тиотриозалин с первых часов после рождения и Тиоцетам с 3-5-х суток болезни.
Методы исследования: комплекс клинико-биохимических и инструментальных исследований выполняли при поступлении новорожденных в отделения интенсивной терапии, на вторые, четвертые, седьмые, десятые и пятнадцатые сутки лечения.
Клинико-лабораторные исследования включали:
— осмотр кожи и слизистых оболочек;
— температуру тела;
— оценку неврологического статуса с использованием шкалы Сарнат (2002);
— число сердечных сокращений, артериальное давление;
— уровень оксигенации тканей;
— оценку физикальных данных легких, сердца, брюшной полости;
— общий анализ крови, мочи;
— уровень глюкозы крови;
— общий белок крови;
— электролиты крови.
Инструментальные исследования:
— нейросонография в В-режиме;
— оценка артериального и венозного кровотока методом эходопплероскопии в импульсном режиме и цветного допплеровского картирования (Е.Л. Зубарева, Л.В. Лобанова, 2003; Р.Р. Володин, В.В. Митьков, 2002; A. Couture, C. Veurac, 2001). Цифровая обработка полученных результатов осуществлялась по модифицированной тестовой шкале Л.Ф. Шестопаловой (2002).
Результаты исследования
При поступлении пациентов в отделение в первые несколько часов после рождения отмечался «светлый промежуток», в течение которого клиническая картина и допплерографические показатели находились в пределах допустимой нормы. В этот период мнимого благополучия при ультразвуковом двухмерном сканировании структур головного мозга не выявлялось каких-либо ярких патологических изменений.
В последующие 24-48 часов у детей первой группы происходило снижение резистентности сосудов головного мозга на фоне нарушений ауторегуляции. При допплерометрии эта стадия проявлялась увеличением линейной скорости кровотока, преимущественно за счет диастолического компонента, и снижением допплерографических индексов (гипорестриктивный тип мозгового кровотока). При этом систолический компонент линейной скорости мозгового кровотока находился в пределах нормы, а в некоторых случаях даже отмечалось его снижение. Тип кровотока сохранял гипорестриктивный характер за счет относительного увеличения диастолической составляющей.
По данным нейросонографической картины, в течение довольно короткого промежутка времени на передний план выходили проявления типичного отека головного мозга в виде диффузного повышения эхогенности паренхимы различной степени выраженности, «смазанность» мозгового рисунка.
 2006/St85/Untitled-1.gif)
У пациентов второй группы при применении L-лизина эсцината изменение допплерографических индексов были менее выражены и имели тенденцию к нормализации уже к 3-5-м суткам.
При использовании комбинации L-лизина эсцината и Тиотриазолина с первых суток болезни у пациентов третьей группы происходило выравнивание линейных скоростей и допплерографические индексы удерживались в пределах допустимых нормальных значений. Ультразвуковая картина головного мозга во второй и третьей группах детей не содержала выраженных структурных изменений.
В клинической картине в первые часы жизни у всех новорожденных регистрировалась симптоматика, соответствующая II стадии гипоксически-ишемического поражения головного мозга. В первые часы жизни у детей наблюдались приступы брадипноэ, брадикардии, снижение спонтанной двигательной активности. У 15% новорожденных появлялись судороги, но у всех они легко устранялись противосудорожной терапией.
Период 2-5-х суток у пациентов первой группы характеризовался самой низкой резистентностью церебральных сосудов, когда просвет их максимально расширялся. Допплерографически этот момент проявлялся снижением систолического компонента при сохранении или незначительном уменьшении диастолической составляющей спектрограммы мозгового кровотока. Индексы оставались низкими, отмечалось даже их небольшое снижение относительно предыдущей стадии. Это находило проявление в различных морфологических изменениях: полнокровии тканей, периваскулярном отеке. Прогрессирующий в этих условиях отек мозга в дальнейшем приводил к сдавливанию мозговых сосудов. Эта стадия характеризовалась постепенным увеличением допплерографических индексов за счет уменьшения линейных скоростей кровотока с преимущественным прогрессирующим снижением диастолического компонента вплоть до его полного исчезновения (феномен «диастолического обкрадывания»), а в тяжелых случаях даже реверса в диастолу («маятникообразный кровоток»).
Раннее назначение L-лизина эсцината и Тиотриазолина на стадиях появления допплерографических нарушений препятствовало возникновению выраженных нарушений сосудистой ауторегуляции и микроциркуляторных процессов, а в последующем и серьезных структурных изменений в головном мозге. Начальные признаки развития диффузного постгипоксического отека купировались в течение 3-4 дней.
Видимое нейросонографически уменьшение явлений отека мозга под влиянием L-лизина эсцината и его регрессия при комбинации L-лизина эсцината и Тиотриазолина, который обладаетвысокой антиоксидантной, противоишемической активностью, способствовали ускорению восстановления функциональной активности головного мозга и улучшению клинической картины. К концу четвертых суток признаки внутричерепной гипертензии или отека мозга регистрировались только у 5 новорожденных второй группы и у 3 детей третьей группы. Значительно улучшалось общее состояние новорожденных, исчезали нарушения сознания и признаки очаговых неврологических нарушений. Во второй группе новорожденных в 80% случаев неврологический статус полностью восстанавливался к концу первой недели, в третьей группе — у 92% детей к 5-м суткам. В первой группе пациентов улучшение общего состояния происходило к концу второй недели жизни, при этом они оставались вялыми, гипотоничными, отмечалась бедность движений, сосательный рефлекс был сниженным более недели.
У новорожденных третьей группы с 3-5-х суток лечения применялся Тиоцетам в минимальной фармакологической дозе (в дозе 50 мг/кг/сут. из расчета по пирацетаму) на фоне продолжающейся терапии L-лизина эсцинатом и Тиотриазолином. В данной группе пациентов допплерографические индексы были слабо отличимы от показателей в сравниваемой группе новорожденных, получавших только L-лизина эсцинат, к 10-м суткам наблюдения. Увеличивались систолические скорости в ПМА и в СМА, возрастала диастолическая скорость в СМА. Индекс резистентности в СМА и ПМА в среднем уменьшался на 10% в сравнении с первой.
Курсовое использование Тиоцетама на фоне продолжающейся терапии L-лизина эсцинатом и Тиотриазолином приводило к улучшению нейросонографической картины, что выражалось в более четкой визуализации структур мозга, уменьшении сглаженности борозд и извилин, увеличении пульсации сосудов. Дальнейшего прогрессирования процесса с переходом в энцефаломаляцию ни в одном случае не было зарегистрировано.
 2006/St85/Untitled-2.gif)
Клиническая картина в третьей группе детей имела более яркие отличительные характеристики: на 2-е — 3-и сутки жизни появлялась тенденция к восстановлению мышечного тонуса, больных переводили в режим вспомогательной ИВЛ, а затем на СДППД, происходило купирование стволовых нарушений, синдрома неадекватной секреции АДГ с восстановлением нормального диуреза без использования салуретиков. При применении Тиоцетама у больных к концу первой недели курса восстанавливался неврологический статус, улучшались двигательные и психоэмоциональные функции.
В исследовании при использовании Тиоцетама у новорожденных не было зарегистрировано фактов развития как побочных явлений со стороны всех органов и систем, так и аллергических реакций. Оценка переносимости по использованной балльной шкале — 3 балла (хорошая переносимость).
Выводы
1. У новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС раннее использование терапевтического курса 0,1% раствора L-лизина эсцината и Тиотриазолина позволяет предотвратить развитие, а в некоторых случаях прогрессирование отека мозга.
2. L-лизина эсцинат обладает ярким антиэкссудативным действием и способен повышать резистентность сосудов головного мозга новорожденных.
3. При сочетанном использовании L-лизина эсцината и Тиотриазолина с первых суток болезни отмечалось увеличение индекса резистентности и увеличение в среднем до 13% систолической и диастолической скорости в СМА и ПМА, наблюдался прирост индекса резистентности на 10% в сравнении с группой контроля.
4. Высокий эффект сочетанного использования L-лизина эсцината и Тиотриазолина с первых суток позволил начинать раннюю церебропротекторную терапию Тиоцетамом.
5. Назначение Тиоцетама с 3-5-х суток болезни приводило к появлению положительной тенденции в восстановлении сосудистого тонуса в СМА и ПМА, в особенности их диастолического компонента, оптимизации неврологического статуса. Индекс резистентности к 10-му дню лечения увеличивался до 0,65-0,66.
6. У новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС ІІ степени курсовое использование Тиоцетама приводило к улучшению нейросонографической картины, что выражалось в окончательной ликвидации явлений периваскулярного и перицеллюлярного отеков, уменьшении числа ишемизированных очагов.
7. Тиоцетам имеет хорошую переносимость, побочные и аллергенные эффекты отсутствовали.
8. Комплексный анализ влияния Тиоцетама на церебральную гемодинамику, неврологический статус новорожденных, двигательные и психоэмоциональные функции дает основание рекомендовать этот препарат для лечения новорожденных, перенесших ишемически-гипоксические повреждения головного мозга.
Список литературы
1. Барашнев Ю.И. Компенсация нарушенных функций ЦНС и значение стимулирующей терапии при перинатальных повреждениях головного мозга новорожденных // Российский вестник перинатологии и педиатрии — 1997. — №6. — С. 7-13.
2. Бурцев Е.М. Нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте. — М.: Медицина, 1978.
3. Виленский Б.С. Инсульт. — СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995.
4. Волосовець О.П. Інсульти та інфаркти у дітей // Нова медицина. — №3. — 2005. — С. 56-58.
5. Визир А.Д., Визир В.А., Дунаев В.В., Мазур И.А. Тиотриазолин — создание, механизм действия, достижения и перспективы применения в медицине // Застосування тіотриазоліну при захворюваннях сердцево-судинної системи. — С. 1-8.
6. Гойда Н.Г., Сулима О.Г. Перинатальна патологія у новонароджених на сучасному етапі // ПАГ. — 1999. — №4. — С. 15.
7. Давид О., Виберс Л., Фейгин В.Л., Роберт Д., Браун С. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: Пер. с англ. — М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», 1999.
8. Завгородний В.Л., Налапко Ю.И.., Мамчур С.Ю. Алгоритмы интенсивной терапии при заболиваниях и травмах головного мозга. — Луганськ, 2002. — 143 с.
9. Куцик Р.В., Зузук Б.М., Дьячок В.В. Каштан конский (Аналитические обзоры) // Провизор. — 2002. — №4-7.
10. Москаленко М.А., Евтушенко О.С., Омельяненко А.А., Прохорова Л.М., Евтушенко С.К. Первый опыт применения препарата Тиоцетам при лечении детей с органической патологией головного мозга // Международный неврологический журнал. — 2006. — №1(5). —С. 6.
11. Стець В.Р., Белиничев И.Ф., Мазур И.А., Сидорова И.В. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее и будущее // Здоровье Украины. — 2004. — №18 (103).
12. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу: Методичні рекомендаціі. — Киів, 2005. — 82 с.
13. Трошин В.М., Бурцев Е.М., Трошин В.Д. Ангионеврология детского возраста. Руководство для врачей. — 2-е изд. — Нижний Новгород: ГИПП «Нижполиграф», 1995.
14. Шунько Е.Е., Кончаковська Т.В. Сучасні погляди на гипоксично-ішемічне ураження ЦНС новонароджених // Український медичний часопис. — 2001 (електронна версія).