Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря


UkraineNeuroGlobal

UkraineCardioGlobal

Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології

Актуальні інфекційні захворювання


Травма та її наслідки

UkraineOncoGlobal

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

UkrainePediatricGlobal

Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій

Жінка та війна: формули виживання

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Журнал "Хвороби та антибіотики" 2 (2) 2009

Повернутися до номеру

Азитромицин (Cумамед®) и другие макролиды: перспективы клинического использования

Автори: Березняков И.Г., Харьковская медицинская академия последипломного образования

Рубрики: Сімейна медицина/Терапія, Терапія

Версія для друку

Антибиотики класса макролидов широко используются в клинической практике — как с лечебной, так и с профилактической целью. Они не только представляют собой наиболее приемлемую альтернативу β­лактамам, могут применяться вместе с ними, но и во многих случаях рассматриваются как препараты выбора. Основными показаниями к назначению макролидов являются:

— внебольничные инфекции дыхательных путей (стрептококковый тонзиллофарингит, острый средний отит, острый бактериальный риносинусит, острый бронхит и обострения хронического бронхита, внебольничная пневмония);

— инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, эритразма и др.);

— инфекции, передающиеся половым путем (прежде всего негонококковые уретриты);

— токсоплазмоз;

— заболевания, ассоциирующиеся с инфекцией Helicobacter pylori;

— оппортунистические инфекции у больных с иммунодефицитными состояниями (микобактериозы, криптоспоридиоз и др.).

Как альтернатива β­лактамам макролиды используются при аллергии на β­лактамы, а также в случаях недавнего (по отношению к нынешнему заболеванию) применения последних (из­за повышенного риска того, что новое заболевание будет вызвано бактериями, приобретшими устойчивость к β­лактамам в ходе предшествующего лечения этими антибиотиками). В педиатрической практике в связи с ограничениями по использованию тетрациклинов и фторхинолонов макролиды остаются, по существу, единственной альтернативой β­лактамным антибиотикам.

Наряду с антибактериальными макролиды обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, причем последние присущи 14­ и 15­членным макролидам, но не 16­членным [1]. Эти свойства заключаются в уменьшении секреции мокроты [2], снижении накопления нейтрофилов в дыхательных путях вследствие уменьшения экспрессии провоспалительных цитокинов, например интерлейкина­8 (ИЛ­8), и продукции молекул адгезии, таких как макрофагальная молекула адгезии 1 [3–5].

Толчком к изучению возможностей использования макролидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей и ЛОР­органов послужило случайное обнаружение позитивных эффектов длительного применения низких доз эритромицина у больных диффузным панбронхиолитом [6]. Это прогрессирующее воспалительное заболевание дыхательных путей встречается почти исключительно в Японии. Клинически оно характеризуется хроническим кашлем, избыточной продукцией мокроты, одышкой при физической нагрузке, хроническим синуситом и колонизацией Pseudomonas spp. Со временем развиваются диффузные бронхоэктазы и дыхательная недостаточность [7]. Длительное применение макролидов позволило увеличить 5­летнюю выживаемость с 63 до 92 % [7, 8], причем клиническая эффективность этого класса антибиотиков установлена как при наличии, так и в отсутствие хронической инфекции в дыхательных путях [9].

Позитивные эффекты 14­ и 15­членных макролидов при диффузном панбронхиолите имеют несколько объяснений. Во­первых, макролиды связываются с каналами, по которым в эпителиальных клетках транспортируются ионы хлора. Блокада каналов дополняется угнетением секреции воды, которая вместе с ионами хлора перемещается через клеточную мембрану [10, 11]. В результате снижается гиперсекреция мокроты. Во­вторых, при длительном использовании в низких дозах макролиды уменьшают переизбыток полиморфноядерных нейтрофилов (ПМН) в легких. Указанный эффект достигается посредством угнетения экспрессии цитокинов (ИЛ­8), в результате чего уменьшается хемотаксис ПМН в легкие.

Спустя месяцы после начала лечения макролидами изменяется качественный состав мокроты, которая становится похожей на таковую у здоровых людей, то есть в ней доля альвеолярных макрофагов превышает долю ПМН. Вследствие уменьшения воспаления у больных диффузным панбронхиолитом улучшается функция легких и снижается частота обострений заболевания. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность не только эритромицина, но также кларитромицина, рокситромицина и азитромицина (Сумамед®). Хотя позитивные эффекты макролидов закономерно выявляются во многих исследованиях, точное время наступления эффекта от начала терапии остается точно не установленным и колеблется, по разным данным, от 5 до 16 мес. [12].

Доказанная польза от применения макролидов при диффузном панбронхиолите побудила к оценке перспектив использования этого класса антибиотиков при других хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей: муковисцидозе, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, облитерирующем бронхиолите, хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ) и хроническом риносинусите.

Муковисцидоз

Обнадеживающие данные были получены у больных с муковисцидозом — заболеванием, которое наследуется по аутосомно­рецессивному типу и характеризуется полиорганной дисфункцией, в особенности прогрессирующим поражением легких, панкреатической недостаточностью и повышенными концентрациями электролитов при выделении пота. Так, в плацебо­контролируемое исследование были включены 185 больных муковисцидозом в возрасте старше 6 лет (главным образом взрослые люди) с величиной объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)> 30 % от должного. У всех пациентов имела место хроническая (длительностью ≥ 1 год) инфекция, вызванная P.aeruginosa. Азитромицин (Сумамед®) назначали по 250 или 500 мг (в зависимости от массы тела) 3 раза в неделю в течение 24 недель. Выбор азитромицина был продиктован стремлением сократить до минимума риск межлекарственных взаимодействий с многочисленными медикаментами, которые вынуждены принимать больные муковисцидозом. Пациенты из контрольной группы получали с той же периодичностью плацебо [13]. Ко времени завершения исследования установлено статистически значимое позитивное влияние приема азитромицина (Сумамед®) на частоту обострений заболевания и величину ОФВ1 (рис. 1, 2). Кроме того, ко времени завершения исследования масса тела у больных из группы вмешательства была в среднем на 0,7 кг больше, чем в группе плацебо (p = 0,02).

 

В более ранних работах азитромицин и у детей, и у взрослых, страдающих муковисцидозом, назначали ежедневно. В данном исследовании, в котором были получены результаты, сопоставимые с результатами предшествующих работ, показана принципиальная возможность применять этот антибиотик через день. На вопрос о том, можно ли назначать его еще реже, смогут дать ответ будущие исследования.

Отличительной особенностью использования макролидов при муковисцидозе является их эффективность в предупреждении обострений, вызванных P.aeruginosa. Общеизвестно, что макролиды не активны в отношении неферментирующих микроорганизмов (синегнойной палочки, ацинетобактера, стенотрофомонад). При хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей последние с течением времени колонизируются мукоидными штаммами P.aeruginosa, вырабатывающими большое количество альгината и существующими внутри биопленок, где они становятся неуязвимыми ни для антибиотиков, ни для иммунной системы пациента. Клиническая эволюция этих изолятов протекает в двух направлениях. Во­первых, при благоприятных условиях бактерии высвобождаются из биопленок и вызывают острую инвазивную инфекцию дыхательных путей. В подобных случаях применение системных антибиотиков может привести к временному улучшению клинической симптоматики вследствие уничтожения этих «свободноживущих» бактерий. Однако полная эрадикация (истребление) возбудителей невозможна, поскольку некоторая часть живых бактерий остается внутри биопленок [14]. Во­вторых, альгинат, входящий в состав биопленок, в качестве антигена вступает в реакции с антителами, что сопровождается массивной лимфоцитарной инфильтрацией и формированием гранулем в окрестностях мелких дыхательных путей. Накопление иммунных комплексов в ткани легких стимулирует хемотаксис ПМН, что, в свою очередь, приводит к усугублению местного повреждения.

Даже в невысоких концентрациях 14­ и 15­членные макролиды способствуют разрушению и тормозят дальнейшее образование биопленок, защищающих мукоидные штаммы P.aeruginosa. Кроме того, при длительном использовании антибиотики накапливаются внутри микроорганизмов и нарушают в них синтез белка, что, по некоторым данным, может приводить к бактерицидным эффектам [15]. Макролиды также ослабляют факторы вирулентности у P.aeruginosa. В частности, азитромицин (Сумамед®) ингибирует у синегнойных палочек феномен «кооперативной чувствительности» (quorum­sensing) путем снижения продукции аутоиндукторов с последующим уменьшением образования ИЛ­8 [16–18]. По способности ослаблять факторы вирулентности у P.aeruginosa азитромицин превосходит 14­членные макролиды [17].

В последние годы получены доказательства эффективности использования макролидов на ранних стадиях муковисцидоза, когда дыхательные пути большинства пациентов еще не колонизированы P.aeruginosa. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование было включено 82 человека в возрасте 6–21 года (средний возраст 11,0 ± 3,3 года) с ОФВ1 > 40 % от должного. У 23 % больных из дыхательных путей была выделена P.aeruginosa (по частоте выделения данный возбудитель уступал Staphylococcus aureus (весьма существенно) и Haemophilus influenzae). Пациенты из группы вмешательства получали азитромицин (Сумамед®) внутрь по 250 (при массе тела < 40 кг) или 500 мг (масса тела ≥ 40 кг) 3 раза в неделю на протяжении 12 мес., больные контрольной группы — плацебо [19].

Через 12 мес. величины ОФВ1 в контрольной группе не отличались от таковых ни в группе вмешательства целиком, ни в подгруппах пациентов, инфицированных и не инфицированных P. aeruginosa. В то же время у больных, получавших азитромицин, статистически значимо реже, чем в группе плацебо, отмечались легочные обострения и возникала потребность в дополнительных курсах лечения антибиотиками (рис. 3). У пациентов, принимавших азитромицин (Сумамед®), время до наступления обострения (медиана 8,7 мес.) существенно превышало таковое в контрольной группе (медиана 2,9 мес., p < 0,0001). Перечисленные различия зарегистрированы также в подгруппе лиц, не инфицированных P.aeruginosa, в то время как среди инфицированных P.aeruginosa они не достигли статистической значимости [19].

В целом применение макролидов при муковисцидозе имеет как достоинства, так и недостатки. К первым следует отнести снижение частоты инфекционных обострений, улучшение функции легких и улучшение состояния питания [6]. К сожалению, первоначальное улучшение функции легких исчезает при длительном лечении. Более того, у больных муковисцидозом установлено формирование резистентности S.aureus к макролидам в процессе лечения. Клиническое значение этого факта еще предстоит изучить.

Бронхоэктатическая болезнь (БЭ)

При БЭ антибиотики используются как для лечения обострений, так и для предупреждения повторных обострений [20]. При бронхоэктазии расширение воздухоносных путей и утолщение стенок бронхов сопровождается повреждением эпителия и нарушением мукоцилиарного клиренса. Повышение вязкости мокроты также затрудняет отделение секрета, что способствует персистированию микроорганизмов в дыхательных путях. Больные обычно предъявляют жалобы на хронический продуктивный кашель с периодическим усугублением клинической симптоматики (обострениями). Значимость обострений обусловлена не только их кратковременными эффектами на состояние здоровья (усиление одышки, кашля, потребность в госпитализации), но и долговременным негативным влиянием на функцию легких [21].

Воздухоносные пути больных с БЭ часто колонизированы различными микроорганизмами (табл. 1), что ведет к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ­1β, ИЛ­8, лейкотриен B4 (LTB4) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО­α), привлечению нейтрофилов в очаг воспаления [22] и повышению гнойности мокроты. Нейтрофилы высвобождают нейтрофильную эластазу, протеиназы и матриксные металлопротеиназы, разрушающие эластин дыхательных путей и коллаген и протеогликан базальных мембран [23, 24]. В результате поражение дыхательных путей прогрессирует, а функция легких снижается. Таким образом, БЭ можно рассматривать как хроническое инфекционное заболевание.

Возможная польза от профилактики обострений БЭ заключается в снижении частоты госпитализаций, предупреждении ухудшения функции легких и поддержании приемлемого качества жизни. Однако использование антибиотиков с профилактической целью остается предметом дискуссий и четкие рекомендации по этой теме отсутствуют. Кандидатами для проведения антибиотикопрофилактики могут быть пациенты с частыми обострениями (> 4–6/год) либо больные с прогрессирующим ухудшением функции легких. Отсутствие консенсуса по этим вопросам оставляет окончательное суждение за лечащим врачом. Поскольку при БЭ имеет место хроническое воспаление дыхательных путей, колонизированных бактериями (видовой состав которых с течением времени остается довольно стабильным), для оптимизации выбора антибиотиков можно рекомендовать периодическое повторение культуральных исследований мокроты с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам [20]. Предлагаются разные режимы использования антибиотиков с профилактической целью: повторные 7–10­дневные курсы каждый месяц одним и тем же препаратом либо с заменой (ротацией) антибиотиков; длительные (например, 4­недельные) курсы антибиотикопрофилактики; альтернирующий прием ингаляционных антибиотиков (1 месяц приема — 1 месяц перерыв) и даже периодические курсы внутривенной антибиотикопрофилактики [25].

Так, в проспективное несравнительное исследование были включены 33 больных с верифицированными при компьютерной томографии бронхоэктазами. Азитромицин (Сумамед®) назначали по 500 мг/сут в течение 6 дней, затем по 250 мг/сут в течение 6 дней, далее по 250 мг/сут 3 раза в неделю. Длительность приема в среднем составила 20,0 ± 10,1 мес. и ни у одного пациента не была менее 4 мес. [26]. По сравнению с прежним опытом пациентов установлено многократное снижение частоты инфекционных обострений заболевания, требующих приема антибиотиков внутрь (рис. 4).

В целом применение макролидов у больных бронхоэктатической болезнью ассоциируется не только со снижением частоты инфекционных обострений, но и с уменьшением продукции мокроты [6]. С другой стороны, количество исследований эффективности макролидов (кроме азитромицина тестировались эритромицин, кларитромицин и рокситромицин) у больных с бронхоэктазами ограниченно, в них было мало включенных пациентов, продолжительность наблюдения за больными после завершения исследований невелика. Остаются неизвестными оптимальные дозы, частота и длительность применения препаратов. Неясно, каким именно больным показана антибиотикопрофилактика и в какие сроки ее следует начинать [25].

Разрешить имеющиеся вопросы призваны 2 крупных продолжающихся рандомизированных клинических исследования (РКИ), в одно из которых включено более 800, а во второе — более 1000 больных с бронхоэктазами. В обоих исследованиях тестируется азитромицин (Сумамед®).

Хроническое обструктивное заболевание легких

Количество исследований эффективности длительного применения макролидов у больных с ХОЗЛ весьма ограниченно. В самом крупном из них у 109 пациентов, получавших плацебо или эритромицин по 250 мг 2 раза в сутки на протяжении 1 года, оценивали количество обострений, требовавших лечения. В группе плацебо вероятность получать терапию в связи с возникновением обострения ХОЗЛ была статистически значимо выше, чем в группе больных, получавших макролид (отношение шансов (ОШ) 1,48, p = 0,004) [27]. Можно ожидать, что исследования в данной области будут продолжены.

Облитерирующий бронхиолит после трансплантации легких

В небольшом пилотном исследовании у больных после трансплантации легких с облитерирующим бронхиолитом азитромицин (Сумамед®) добавляли к стандартной терапии, направленной на недопущение отторжения пересаженного органа. Антибиотик применяли внутрь по 250 мг 3 раза в неделю. Длительность наблюдения составила в среднем 14 недель. Даже за такой небольшой период установлено статистически значимое увеличение ОФВ1 на 17 %. Достигнутый эффект не был вызван применением сопутствующих медикаментов либо благоприятными межлекарственными взаимодействиями, поскольку, во­первых, азитромицин был единственным вновь добавленным препаратом, а во­вторых, он не вступает в значимые межлекарственные взаимодействия с компонентами стандартной терапии у данного контингента пациентов [28]. Улучшение ОФВ1 было подтверждено в ретроспективном и абсолютном большинстве проспективных исследований у больных с облитерирующим бронхиолитом, в которых тестировался азитромицин [6]. Таким образом, можно предположить, что макролиды станут использовать и для поддерживающей терапии у больных с облитерирующим бронхиолитом после трансплантации легких.

Хронический риносинусит

Позитивные эффекты длительного приема низких доз 14­членных макролидов на клиническую симптоматику у больных с хроническим риносинуситом были продемонстрированы в нескольких открытых и одном двойном слепом рандомизированном плацебо­контролируемом исследовании [6]. Тем не менее истинную роль данного класса антибиотиков в лечении этого заболевания еще предстоит изучить.

Бронхиальная астма

Несмотря на наличие нескольких двойных слепых рандомизированных плацебо­контролируемых исследований эффективности макролидов в терапии больных с бронхиальной астмой, совокупная интерпретация полученных данных затруднительна. Основными причинами такого положения дел являются малое количество и гетерогенность включенных в исследования больных, а также непродолжительные сроки наблюдения (≤ 12 недель). В результате авторы Кокрейновского сотрудничества пришли к заключению, что в настоящее время недостаточно доказательств как в поддержку, так и в пользу отказа от использования макролидов у больных с бронхиальной астмой [29].

Подводя итог обсуждению перспектив использования макролидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, можно заключить, что при некоторых из них (диффузный панбронхиолит, муковисцидоз) антибиотики этого класса уже в настоящее время рассматриваются как необходимый компонент комплексной терапии. Дальнейшие исследования позволят точно определить, какие именно пациенты и с какими именно хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей получат наибольшую пользу от применения макролидов, а также оптимальную продолжительность вмешательства. Уникальные свойства азитромицина (Сумамед®) (возможность неежедневного приема, доказанная эффективность, низкий потенциал межлекарственных взаимодействий) делают его приоритетным препаратом как для клинических исследований, так и для ежедневной клинической практики.

Место и значимость макролидов в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР­органов в амбулаторных условиях общеизвестны. Значительно менее изучен вопрос о целесообразности использования антибиотиков этого класса у госпитализированных больных — как самостоятельно, так и в комбинации, прежде всего с β­лактамами.

Внебольничные пневмонии

В соответствии с действующими рекомендациями макролиды являются одним из компонентов комбинированной антибактериальной терапии (АБТ) у госпитализированных больных с внебольничными пневмониями (ВП) — как в общетерапевтические отделения, так и в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [30]. Назначают их обычно вместе с β­лактамами.

В общем виде идея комбинированной терапии заключается в сочетании двух и более медикаментов с дополняющим друг друга механизмом действия для усиления желаемого терапевтического эффекта без увеличения побочных эффектов. Существует ряд концептуальных отличий комбинированной терапии при инфекционных болезнях от других заболеваний. В частности, при инфекциях побочные эффекты АБТ вызывают меньшую тревогу, нежели утрата эффективности антибиотиков в связи с появлением лекарственно­устойчивых штаммов возбудителей. В присутствии антибиотика частота спонтанных мутаций бактерий, приводящих к возникновению резистентности, составляет 10­9 (т.е. в титре, который может расти в 1 мл культуры). При сочетании двух различных антибиотиков частота спонтанных мутаций бактерий составляет уже 10­18 (т.е. 1 резистентный микроорганизм появится в 1 млн литров культуры), при сочетании 3 антибиотиков — 10­27 [31]. Внедрение стратегии лечения госпитализированных больных с ВП двумя и более антибиотиками стало прежде всего ответом на стремительное распространение резистентности среди возбудителей болезни. Однако частота спонтанных мутаций находится под генетическим контролем, и у некоторых бактерий она стремительно возросла как компонент стратегии выживания [31].

Другим аргументом в пользу комбинированной АБТ является тот факт, что при использовании комбинаций антибиотиков расширяется перечень микроорганизмов, в отношении которых активны выбранные препараты. Это имеет большое значение, поскольку при первом обращении пациента за медицинской помощью только в единичных случаях удается предсказать, какой именно возбудитель (или возбудители) вызвал(и) у него заболевание. Соответственно, лечение в подавляющем большинстве случаев назначается эмпирически [32]. В связи с этим представляют интерес как клинические доказательства превосходства данной стратегии над монотерапией β­лактамами, так и аргументы в пользу использования в составе комбинированной АБТ именно макролидов — прежде всего у наиболее тяжелых категорий больных с ВП.

1. Больные с внебольничной пневмонией и бактериемией

У 10–11 % госпитализированных больных с ВП имеет место бактериемия, причем S.pneumoniae выделяется в 60–67 % случаев [33, 34]. Наличие бактериемии ассоциируется с тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом [35]. Хотя смертность от пневмококковой пневмонии снизилась в последние десятилетия, смертность от пневмококковой пневмонии с бактериемией осталась прежней. Вероятными причинами являются:

— «старение» населения;

— увеличение доли больных с нарушенным иммунитетом (синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), химиотерапия);

— сопутствующие заболевания (хроническое обструктивное заболевание легких, хроническая сердечная недостаточность) [36].

В проспективных мультинациональных рандомизированных клинических исследованиях не обнаруживают существенных различий в эффективности антибиотиков или смертности у больных с ВП в разных странах — вне зависимости от распространенности резистентности [37]. Резистентность in vitro непосредственно связана с исходами заболевания только при инфекциях с бактериемией [38, 39]. Данные о резистентности патогенов обычно получают в ходе исследований у госпитализированных больных, которые не вполне отражают ситуацию во внебольничной среде.

Превосходство комбинированной АБТ над монотерапией продемонстрировано в ряде исследований у больных с пневмококковой ВП и бактериемией. Это весьма небольшая группа пациентов с ВП, однако с точки зрения смертности — наиболее важная. Так, добавление макролида к β­лактамному антибиотику приводило к снижению госпитальной летальности у больных с пневмококковой ВП и бактериемией [40] (рис. 5). Однако пневмококки не единственные микроорганизмы, которые могут быть обнаружены в крови у больных с тяжелыми ВП. В недавнем ретроспективном обсервационном исследовании были проанализированы 2209 эпизодов бактериемии у госпитализированных больных с пневмонией, в том числе с сепсисом и дыхательной недостаточностью [41]. Больные поступали со своего места жительства либо из домов длительного ухода. Бактериемию устанавливали в том случае, если имел место рост микроорганизмов из образцов крови, взятых в первые 36 ч пребывания в стационаре, при условии, что выделенный микроорганизм не трактовался как контаминант (например, коагулазонегативные стафилококки, Corynebacterium spp. (за исключением C.jeikeium), Clostridium spp., Micrococcus spp., Propionibacterium spp. и Bacillus spp.) [42]. В исследование не включали пациентов с фунгемией.

Больные трактовались как получающие антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, если в течение первых 24 ч пребывания в стационаре им вводили макролид, фторхинолон или тетрациклин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, неактивными в отношении атипичных патогенов.

Пациенты из группы не получавших антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, были старше, чаще поступали в стационар из домов длительного ухода, реже получали антибиотики в первые 8 ч пребывания в стационаре. Других различий в сравниваемых группах, включая частоту госпитализации в ОРИТ, не выявлено.

Смертность в течение 30 дней от момента госпитализации была выше в группе больных, не получавших антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов. Однако по 4 другим изученным параметрам (госпитальная смертность, длительность пребывания в стационаре, выписка домой или перевод в другой стационар, повторная госпитализация в течение 30 дней) различий между группами сравнения не было.

Из антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, только лечение макролидами ассоциировалось со снижением госпитальной смертности, смертности в течение 30 дней от момента госпитализации и повторной госпитализации в этот же промежуток времени (рис. 6). Косвенные данные указывают на то, что лучшие исходы (снижение смертности в течение 30 дней от момента госпитализации) отмечаются у больных, получавших макролиды свыше 96 ч, по сравнению с менее продолжительной терапией этим классом антибиотиков.

Преимущества макролидов не распространялись на другие антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов [41]. Это наблюдение свидетельствует против гипотезы о том, что позитивные эффекты антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, объясняются воздействием на коинфекцию микоплазмами, хламидофилами и т.д.

Таким образом, в настоящее время накапливаются аргументы в пользу использования макролидов в терапии больных с ВП и бактериемией. Однако они получены преимущественно в ретроспективных исследованиях и нуждаются в подтверждении в проспективных РКИ.

2. Больные с ВП и шоком

В проспективном когортном исследовании у больных с ВП и шоком, госпитализированных в ОРИТ, лучшая выживаемость в отделении реанимации в течение 28 дней зарегистрирована у больных, которым при поступлении назначали макролидный антибиотик и/или комбинированную АБТ (рис. 7) [43]. Эти данные также нуждаются в подтверждении в проспективных РКИ.

3. Больные с ВП и тяжелым сепсисом

В США ежегодно сепсис развивается более чем у 700 тыс. чел. [44], а тяжелый сепсис занимает девятое место среди причин смерти в этой стране [45]. Большинство случаев сепсиса обусловлено респираторными инфекциями — внебольничными и нозокомиальными [44–46]. ВП — седьмая по значению причина смерти и ведущая причина смерти от инфекционных болезней в США [47].

В патогенезе сепсиса важное значение придается ряду цитокинов, включая ФНО­α и ИЛ­1, ­6 и ­10. Макролиды модулируют эффекты этих цитокинов, что может позитивно сказываться на результатах лечения больных с тяжелым сепсисом.

В недавно опубликованном ретроспективном когортном исследовании, проведенном в 2 госпиталях США, изучали влияние макролидов на краткосрочную (30 дней) и долгосрочную (90 дней) смертность у госпитализированных больных с тяжелым сепсисом, обусловленным ВП [48]. Краткосрочная (30 дней) смертность обусловлена пневмонией, долгосрочная (90 дней) — другими причинами [49]. Вторичной конечной точкой была длительность пребывания в стационаре.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше, у которых диагноз ВП при поступлении подтверждался обнаружением в течение 24 ч от момента госпитализации при рентгенографии или компьютерной томографии признаков, совместимых с диагнозом пневмонии. Обязательным условием включения пациента было наличие дисфункции хотя бы одного органа. В исследование не включали инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и больных СПИДом [48]. Пациентов относили в группу лиц, принимавших макролиды, если они получали хотя бы одну дозу макролидного антибиотика в течение первых 48 ч от момента госпитализации (рис. 8). Индекс тяжести пневмонии (PSI) оказался сопоставимым в группах лиц с ВП и тяжелым сепсисом, получавших и не получавших макролиды: соответственно 108 ± 32 и 117 ± 39 баллов, p = 0,2.

В группе больных, не получавших макролиды, статистически значимо чаще встречались перенесенные инсульты и почечная недостаточность, в группе леченных макролидами — гипонатриемия и установленный этиологический диагноз (у 42 % больных по сравнению с 24,5 %). Всего в 29 % случаев возбудители были резистентными к макролидам.

30­ и 90­дневная смертность была ниже в группе больных, получавших макролиды (соответственно 11 и 29 %, p = 0,001; 12 и 34 %, p < 0,001). Смертность в группе больных, не получавших макролиды, была сопоставима с таковой в группе пациентов с тяжелым сепсисом, получавших плацебо в исследовании PROWESS, где тестировался рекомбинантный активированный человеческий протеин С [50]. Кривые выживаемости расходились спустя несколько дней после начала лечения макролидами и напоминали по внешнему виду кривые, зарегистрированные при использовании других иммуномодулирующих средств [50].

Статистически значимые различия в 30­ и 90­дневной смертности установлены среди пациентов как с культурально­позитивным, так и с культурально­негативным сепсисом. Более того, при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, 90­дневная смертность также была статистически значимо ниже в группе лиц, получавших макролиды, — при том, что эти антибиотики не активны в отношении указанных возбудителей.

Длительность пребывания в стационаре, частота госпитализации в ОРИТ, потребность в искусственной вентиляции легких и во введении вазопрессоров в обеих группах были сопоставимы.

К недостаткам и ограничениям исследования следует отнести (1) ретроспективный дизайн; (2) определение тяжелого сепсиса post hoc; (3) выраженное преобладание мужчин (~ 80 %), поскольку одним из госпиталей, где проводилось исследование, был Медицинский центр по делам ветеранов.

Позитивные эффекты макролидов у больных с тяжелым сепсисом, обусловленным ВП, могут быть связаны с синергизмом антибиотиков, что представляется маловероятным, поскольку грамположительные бактерии в подобных случаях оказываются отнюдь не единственными возбудителями. Также сомнительно, что польза от добавления макролидов к β­лактамам обусловлена активностью первых в отношении атипичных патогенов, например, потому, что комбинированная АБТ с включением фторхинолонов не улучшает выживаемость больных [51]. Наиболее вероятным представляется, что польза от применения макролидов обусловлена наличием у них иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств. С другой стороны, отсутствие данных об этиологии заболеваний у включенных в исследование пациентов не позволяет исключить и возможность того, что польза от применения макролидов была обусловлена их активностью в отношении Legionella pneumophila, которая довольно часто вызывает тяжелые ВП [52, 53].

4. Больные со среднетяжелыми ВП

Превосходство комбинированной АБТ β­лактамом и макролидом над монотерапией β­лактамами продемонстрировано и в ряде исследований у госпитализированных больных со среднетяжелыми ВП. Так, из когортного исследования (всего 1391 больной с ВП) были исключены больные, госпитализированные в ОРИТ [54]. Этиологию заболевания установили у 35,8 % пациентов (из них у 58,6 % были выделены пневмококки). Выбор лечения оставлялся на усмотрение лечащего врача. Монотерапию β­лактамами получал каждый пятый больной (19,4 %), а две трети пациентов — комбинацию β­лактама и макролида (66 %).

При монотерапии β­лактамами смертность составила 13,3 %, в группе комбинированной АБТ — 6,9 % (p = 0,001). Однако доля больных, относящихся к группе самого высокого риска смерти (V класс по шкале PSI), была статистически значимо выше среди пациентов на монотерапии (32,6 % по сравнению с 25,7 % в группе комбинированной АБТ, p = 0,02). После корректировки по числу баллов по шкале PSI, риск смерти оставался в 2 раза выше в группе больных, получавших монотерапию β­лактамами (рис. 9). Авторы пришли к заключению, что добавление макролида к стартовой АБТ β­лактамами ассоциируется с меньшей смертностью у больных с ВП вне зависимости от тяжести инфекции.

Совместимость β­лактамов и макролидов

При выборе антибиотиков для лечения тяжелых и крайне тяжелых пациентов важнейшее значение имеет наличие лекарственных форм для парентерального применения, отсутствие значимых межлекарственных взаимодействий и хорошая переносимость. В клинической практике вместе с макролидами обычно используются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон). В исследовании на добровольцах внутривенное введение комбинации цефтриаксона и азитромицина (Сумамед®) не вызывало никаких клинически значимых изменений фармакокинетики каждого из антибиотиков по сравнению с параметрами, зарегистрированными при использовании их в режиме монотерапии. Отсутствие изменений установлено как при введении одной дозы антибиотиков, так и при достижении ими устойчивой плазменной концентрации (steady state) [55].

В другом исследовании на добровольцах внутривенного введения эритромицина и кларитромицина каждый третий пациент прекратил прием эритромицина из­за побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта и каждый второй — кларитромицина из­за возникновения флебита в месте инъекции [56]. В отличие от них в исследовании [55] внутривенное введение азитромицина ни разу не вынудило пациентов прекратить или приостановить прием препарата.

Возможные механизмы позитивных эффектов макролидов у больных с пневмониями

Для реализации позитивных эффектов макролидов у больных с диффузным панбронхиолитом требуется несколько месяцев. В то же время у некоего усредненного нестарого больного с ВП с нормальным уровнем иммунитета, получающего адекватную АБТ, температура тела нормализуется в среднем спустя 2,5 дня, лейкоцитоз — к 4­му дню, кашель — спустя 7,9 сут., хрипы при аускультации — к 8­му дню [57]. У пожилых пациентов и у лиц с тяжелой сопутствующей патологией сроки разрешения клинических симптомов более продолжительны, но никак не несколько месяцев. Отклонения при рентгенологическом исследовании могут сохраняться до 4–10 недель после возникновения [58].

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют, что макролиды не препятствуют привлечению нейтрофилов в очаг инфекции и реализации их бактерицидных эффектов [59]. После уничтожения возбудителей макролиды индуцируют апоптоз нейтрофилов, что уменьшает выраженность воспаления. При этом азитромицин (Сумамед®) индуцирует апоптоз в концентрациях, меньших, чем эритромицин. Как полагают, эти противовоспалительные свойства макролидов лежат в основе сокращения сроков пребывания в стационаре и снижения смертности у больных с ВП, получающих антибиотики данной группы. Окончательное суждение о значимости описанных механизмов можно будет сделать после их проверки — как минимум в эксперименте на животных с ВП [59].

Заключение

Наличие у макролидов иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств дало толчок к использованию этого класса антибиотиков при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. При некоторых из них (диффузный панбронхиолит, муковисцидоз) макролиды уже в настоящее время рассматриваются как необходимый компонент комплексной терапии, исследования при других заболеваниях (например, предупреждение обострений БЭ и ХОЗЛ) продолжаются.

Накапливаются данные о целесообразности применения макролидов в качестве компонента комбинированной АБТ не только при бактериемических пневмококковых и даже просто пневмококковых ВП, но и у больных с септическим шоком и тяжелым сепсисом.

Уникальные свойства Сумамеда® (возможность кратких курсов АБТ (3–5 суток) при использовании с лечебной целью и прием 1–3 раза в неделю во время антибиотикопрофилактики, доказанная эффективность, низкий потенциал межлекарственных взаимодействий, отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики при одновременном применении с цефалоспоринами III поколения, хорошая переносимость) делают его приоритетным препаратом для ежедневной клинической практики.


Список літератури

1. Rubin B.K. Immunomodulatory properties of macrolides: overview and historical perspective // Am. J. Med. — 2004; 117: Suppl. 9A, 2S-4S.

2. Tamaoki J., Takeyama K., Tagaya E., Konno K. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995; 39: 1688-1690.
3. Takizawa H., Desaki M., Ohtoshi T. et al. Erythromycin modulates IL-8 expression in normal and inflamed human bronchial epithelial cells // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997; 156: 266-271.
4. Desaki M., Okazaki H., Sunazuka T., Omura S., Yamamoto K., Takizawa H. Molecular mechanisms of anti-inflammatory action of erythromycin in human bronchial epithelial cells: possible role in the signaling pathway that regulates nuclear factor-kB activation // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004; 48: 1581-1585.
5. Kusano S., Kadota J., Kohno S. et al. Effect of roxithromycin on peripheral neutrophil adhesion molecules in patients with chronic lower respiratory tract disease // Respiration. — 1995; 62: 217-222.
6. Crosbie P.A.J., Woodhead M.A. Long-term macrolide the­rapy in chronic inflammatory airway diseases // Eur Respir. J. — 2009; 33: 171-181.
7. Kudoh S. Applying lessons learned in the treatment of diffuse panbronchiolitis to other chronic inflammatory diseases // Am. J. Med. — 2004; 117: Suppl. 9A, 12S-19S.
8. Kudoh S., Azuma A., Yamamoto M., Izumi T., Ando M. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998; 157: 1829-1832.
9. Fujii T., Kadota J., Kawakami K. et al. Long term effect of erythromycin therapy in patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection // Thorax. — 1995; 50: 1246-1252.
10. Goswami S.K., Kivity S., Marom Z. Erythromycin inhibits respiratory glycoconjugate secretion from human airways in vitro // Am. Rev. Resp. Dis. — 1990; 141: 72-78.
11. Tamaoki J., Isono K., Sakai N. et al. Erythromycin inhibits Cl secretion across canine tracheal epithelial cells // Eur. Resp. J. — 1992; 5: 234-238.
12. Schultz M.J. Macrolide activities beyond their antimicrobial effects: macrolides in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis // J. Antimicrob. Chemother. — 2004; 54: 21-28.
13. Saiman L., Marshall B.C., Mayer-Hamblett N. et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial // JAMA. — 2003; 290: 1749-1756.
14. Kobayashi H. Airway biofilm disease // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2001; 17: 351-356.
15. Tateda K., Ishii Y., Matsumoto T. et al. Direct evidence for antipseudomonal activity of macrolides: exposure-dependent bactericidal activity and inhibition of protein synthesis by erythromycin, clarithromycin, and azithromycin // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996; 40: 2271-2275.
16. Tateda K., Comte R., Pechere J.-C. et al. Azithromycin inhibits quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa // Antimicrob. Agents Chemother. — 2001; 45: 1930-1933.
17. Molinari G., Guzmán C.A., Pesce A. et al. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa virulence factors by subinhibitory concentrations of azithromycin and other macrolide antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. — 1993; 31: 681-688.
18. Nguyen T., Louie S.G., Beringer P.M. et al. Potential role of macrolide antibiotics in the management of cystic fibrosis lung disease // Cur. Opinion Pulm. Med. — 2002; 8: 521-528.
19. Clement A., Tamalet A., Leroux E., Ravilly S., Fauroux B., Jais J.-P. Long term effects of azithromycin in patients with cystic fibrosis: a double blind, placebo controlled trial // Thorax. — 2006; 61: 895-902.
20. Ilowite J., Spiegler P., Kessler H. Pharmacological treatment options for bronchiectasis: focus on antimicrobial and anti-inflammatory agents // Drugs. — 2009; 69 (4): 407-419.
21. Evans S.A., Turner S.M., Bosch B.J. et al. Lung function in bronchiectasis: the influence of Pseudomonas aeruginosa // Eur. Respir. J. — 1996; 9: 1601-1604.
22. Tsang K.W.T., Ho P.L., Lam W.K. et al. Inhaled fluticasone reduces sputum inflammatory indices in severe bronchiectasis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998; 158: 723-727.
23. Doring G. The role of neutrophil elastase in chronic inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994; 150: S114-S117.
24. Zheng L., Lam W.K., Tipoe G.L. et al. Overexpression of matrix metalloproteinase-8 and -9 in bronchiectatic airways in vivo // Eur. Respir. J. 2002; — 20: 170-176.
25. Evans D.J., Bara A.I., Greenstone M. Prolonged antibio­tics for purulent bronchiectasis in children and adults // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007; (2): CD001392.
26. Davies G., Wilson R. Prophylactic antibiotic treatment of bronchiectasis with azithromycin // Thorax. — 2004; 59: 540-541.
27. Wilkinson T.M.A., Seemungal T.A.R., Sapsford R., Hurst J.R., Perera W., Wedzicha J.A. Effect of long-term erythromycin in COPD Trial (ELECT): exacerbations and inflammation // Thorax. — 2007; 62 Suppl. 3: A15.
28. Gerhardt S.G., McDyer J.F., Girgis R.E. et al. Maintenance azithromycin therapy for bronchiolitis obliterans syndrome: results of a pilot study // Am. J. Resp. Cri. Care Med. — 2003; 168: 121-125.
29. Richeldi L., Ferrara G., Fabbri L.M., Lasserson T.J., Gibson P.G. Macrolides for chronic asthma // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005; Issue, 4: CD002997.
30. Протокол надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія: Затверджений наказом МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128.
31. Wertheimer A.I., Morrison A. Combination drugs: innovation in pharmacotherapy // P&T. — 2002; 27 (1): 44-9.
32. Березняков И.Г. Внебольничные пневмонии. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. — 160 с.
33. Marrie T.J. Community-acquired pneumonia // Clin. Infect. Dis. — 1994; 18: 501-15.
34. Bartlett J.G., Mundy L.M. Community-acquired pneumonia // N. Engl. J. Med. — 1995; 333: 1618-24.
35. Waterer G.W., Wunderink R.G. The influence of the severity of community acquired pneumonia on the usefulness of blood cultures // Resp. Med. — 2001; 95: 78-82.
36. Weiss K., Tillotson G.S. The controversy of combination vs monotherapy in the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia // Chest. — 2005; 128; 940-6.
37. Lode H., Grossman C., Choudhri S. et al. Sequetial IV/PO moxifloxacin treatment of patients with severe community-acquired pneumonia // Respir. Med. — 2003; 97: 1134-42.
38. Austrian L., Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia // Ann. Int. Med. — 1964; 60: 759-76.
39. Torres J.M., Cardenas O., Vasquez A. et al. Streptococcus pneumoniae bacteremia in a community hospital // Chest. — 1998; 113: 387-90.
40. Martinez J.A., Horcajada J.P., Almela M. et al. Addition of a macrolide to a beta-lactams regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia // Clin. Infect. Dis. — 2003; 36: 389-95.
41. Metersky M.L., Ma A., Houck P.M., Bratzler D.W. Antibiotics for bacteremic pneumonia improved outcomes with macrolides but not fluoroquinolones // Chest. — 2007; 131: 466-73.
42. Metersky M.L., Ma A., Bratzler D.W. et al. Predicting bacteremia in patients with community-acquired pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004; 169: 342-7.
43. Rodriguez A., Mendia A., Sirvent J.M. et al. Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock // Crit. Care Med. — 2007; 35: 1493-1498.
44. Martin G.S., Mannino D.M., Eaton S., Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 // N. Engl. J. Med. — 2003; 348: 1546-1554.
45. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J., Clermont G., Carcillo J., Pinsky M.R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care // Crit. Care Med. — 2001; 29: 1303-1310.
46. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N. Engl. J. Med. — 2001; 344: 699-709.
47. Hoyert D.L., Kung H.C., Smith B.L. Deaths: preliminary data for 2003 // Natl. Vital. Stat. Rep. — 2005; 53: 1-48.
48. Restrepo M.I., Mortensen E.M., Waterer G.W., Wunderinke R.G., Coalson J.J., Anzueto A. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia // Eur. Respir. J. — 2009; 33: 153-159.
49. Mortensen E.M., Coley C.M., Singer D.E. et al. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team cohort study // Arch. Intern. Med. — 2002; 162: 1059-1064.
50. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N. Engl. J. Med. — 2001; 344: 699-709.
51. Mortensen E.M., Restrepo M.I., Anzueto A., Pugh J. The impact of empiric antimicrobial therapy with a β-lactam and fluoroquinolone on mortality for patients hospitalized with severe pneumonia // Crit. Care. — 2006; 10: R8.
52. Stout J.E., Yu V.L. Legionellosis // N. Engl. J. Med. — 1997; 337: 682-687.
53. Van der Eerden M.M., Boersma W.G. Impact of macrolide therapy on mortality in severe sepsis caused by pneumonia // Eur. Respir. J. — 2009; 34: 521.
54. Garcia Vazquez E., Mensa J., Martinez J.A., Marcos M.A., Puig J., Ortega M. et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2005; 24 (3): 190-195.
55. Chiu L.M., Menhinick A.M., Johnson P.W., Amsden G.W. Pharmacokinetics of intravenous azithromycin and ceftriaxone when administered alone and concurrently to healthy volunteers // J. Antimicrob. Chemother. 2002; 50: 1075-1079.
56. Zimmermann T., Laufen H., Riedel K.-D., Treadway G., Wildfeuer A. Comparative tolerability of intravenous azithromycin, clarithromycin and erythromycin in healthy volunteers: results of a double-blind, double-dummy, four-way crossover study // Clin. Drug Invest. 2001; 21: 527-36.
57. Lehtomaki K. Clinical diagnosis of pneumococcal, adenoviral, mycoplasmal and viral pneumonia in young men // Eur. Resp. J. — 1988; 1: 324-329.
58. Jay S.J., Johnson W.G. Jr., Pierce W.K. The radiographic resolution of Streptococcus pneumoniae pneumonia // N. Engl. J. Med. — 1991; 293: 798-801.
59. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides — an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimicrob. Chemother. — 2005; 55: 10-21.

Повернутися до номеру